Receptores RF-Amida envolvidos na ação estimulatória da kisspeptina sobre a secreção de prolactina em fêmeas
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
A kisspeptina (Kp), peptídeo pertencente à família RF-amida, é reconhecida como
regulador chave da secreção de hormônio luteinizante (LH). A Kp também estimula a
secreção de prolactina (PRL) via inibição dos neurônios tuberoinfundibulares
dopaminérgicos (TIDA), que liberam dopamina (DA) na eminência mediana (EM). O
receptor para Kp (Kiss1r), é expresso no hipotálamo de ratas mas não em neurônios
TIDA. Por outro lado, a Kp é capaz de se ligar com alta afinidade ao receptor para
neuropeptídio FF (NPFFR). Neste trabalho investigamos a participação de Kiss1r e
NPFFR no efeito da Kp sobre a secreção de PRL e atividade dos neurônios TIDA em
fêmeas. Inicialmente, avaliamos o efeito do antagonista de Kiss1r, Kp-234,
administrado por via intracerebroventricular (i.c.v.), sobre a gênese dos picos de PRL e
LH em ratas ovariectomizadas (OVX) tratadas com estradiol (OVX+E). A Kp-234
atenuou a fase inicial do pico de PRL e bloqueou totalmente o pico de LH induzido por
estradiol, indicando o envolvimento da sinalização kisspeptina-Kiss1r nestes eventos
fisiológicos. Em experimentos subsequentes, avaliamos o efeito da Kp-234 i.c.v. sobre a
secreção de PRL e LH induzida por Kp-10 (fragmento biologicamente ativo de Kp)
i.c.v. em ratas OVX+E. O tratamento com Kp-234 bloqueou os aumentos tanto de PRL
quanto de LH induzidos pela Kp-10. Entretanto, a Kp-234 não impediu o efeito da Kp
10 de reduzir a atividade dos neurônios TIDA, determinada pela razão 3,4
dihidroxifenilacético (DOPAC)/DA na EM. Com intuito de comprovar o efeito do
bloqueio de Kiss1r, a secreção de PRL e a expressão de tirosina hidroxilase (TH) e
tirosina hidroxilase fosforilada na serina 40 (S40pTH) na EM foram avaliadas em
camundongos com deleção do receptor Kiss1r, cujo receptor foi reinserido apenas nos
neurônios GnRH (Kiss1r-/-R). Como resultado, o aumento da secreção de PRL
estimulado pela Kp-10 i.c.v. em fêmeas wild type (WT) não ocorreu em camundongos Kiss1r-/-R, enquanto a razão S40pTH/TH não foi alterada pela Kp-10 em nenhum dos
grupos experimentais. A participação do NPFFR no efeito da Kp-10 sobre a secreção de
PRL foi avaliada utilizando-se o antagonista RF-9 i.c.v., o qual bloqueou a resposta da
PRL enquanto potencializou a do LH. Diferentemente da Kp-234, entretanto, o RF-9
impediu a ação da Kp-10 sobre a DA e a razão DOPAC/DA na EM. Adicionalmente, o
tratamento com o peptídeo relacionado à RF-amida 3 (RFRP-3) i.c.v., agonista de
NPFFR, reproduziu a ação da Kp-10, elevando a secreção de PRL, aumentando os
níveis de DA e reduzindo a razão DOPAC/DA na EM. Estes resultados revelam que a
Kp e seu receptor Kiss1r participam da gênese do pico fisiológico de PRL induzido por
estradiol em fêmeas. Além disso, a Kp parece regular a secreção de PRL de duas formas
distintas: inibindo a atividade dos neurônios TIDA através da ligação ao NPFFR e de
uma forma independente da DA via ativação de Kiss1r.
Abstract
Kisspeptin (Kp), a member of RF-amide family, is recognized as a key component
controlling the luteinizing hormone (LH) secretion. Kp also induces prolactin (PRL)
secretion through inhibition of the tuberoinfundibular dopaminergic neurons (TIDA),
which release dopamine (DA) in the median eminence (ME). The Kp receptor (Kiss1r)
is expressed in the rat hypothalamus but not in TIDA neurons. On the other hand, Kp is
able to bind with high affinity to the receptor for neuropeptide FF (NPFFR). We
investigated the roles of Kiss1r and NPFFR in the effect of Kp on PRL secretion and on
the activity of TIDA neurons in females. Initially, we evaluated the effect of the Kiss1r
antagonist Kp-234, administrated intracerebroventricularly (i.c.v.), on the genesis of
PRL and LH surges in ovariectomized (OVX) rats treated with estradiol (OVX+E). The
Kp-234 attenuated the peak phase of the PRL surge and totally prevented the LH surge
induced by estradiol, demonstrating the involvement of the kisspeptin-Kiss1r signaling
in these physiological events. In subsequent experiments, we evaluated the effect of
i.c.v. Kp-234 on secretion of PRL and LH induced by i.c.v. Kp-10 (biological active
fragment of Kp) in OVX+E rats. Kp-234 abolished the increase in PRL and LH release
induced by Kp-10. However, Kp-234 did not prevent the Kp-10 effect in reducing the
activity of TIDA neurons, as determined by the 3,4-dihydroxyphenylacetic acid
(DOPAC)/DA ratio in the ME. To further confirm the role of Kiss1r, PRL secretion and
the expression of tyrosine hydroxylase (TH) and Ser40-phosphorylated TH (S40pTH)
were evaluated in Kiss1r knockout mice, in which Kiss1r was reinserted only in GnRH
neurons (Kiss1r-/-R). As result, the PRL increase stimulated by i.c.v. Kp-10 in wild type
(WT) females was absent in Kiss1r-/-R mice, while the S40pTH/TH ratio in the ME was
not changed by Kp-10 in any of the experimental groups. The participation of NPFFR in
the effect of i.c.v. Kp-10 on PRL secretion was evaluated using the i.c.v. injection of the RF-9 antagonist, which inhibited the PRL response while potentiated the LH response
to Kp-10. Nevertheless, unlike Kp-234, RF-9 prevented the effects of Kp-10 on DA and
DOPAC/DA ratio in the ME. Furthermore, the treatment with the RF-amide related
peptide 3 (RFRP-3), agonist of NPFFR, mimicked the Kp-10 actions, increasing the
PRL secretion, enhancing DA and decreasing the DOPAC/DA ratio in the ME. These
results show that Kp and its receptor Kiss1r play a role in the genesis of the
physiological PRL surge induced by estradiol. Moreover, Kp seems to regulate the PRL
secretion in two different ways: suppressing the activity of TIDA neurons through
activation of NPFFR and in a DA-independent manner through Kiss1r.
Assunto
Fisiologia, Dopamina, Estradiol, Prolactina, Kisspeptina
Palavras-chave
Kisspeptina, Prolactina, Dopamina, Estradiol, Kiss1r, NPFFR, RFRP-3
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