Endometriose experimental heteróloga: estudos com reconstituição leucocitária ou injúria peritoneal aguda, em camundongos imunodeficientes
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
Vários estudos prévios demonstraram alterações específicas da função imunitária em mulheres portadoras de endometriose, incluindo uma diminuição da citotoxicidade mediada pelas células natural killer (NK) e um estado de ativação exacerbado em monócitos e macrófagos peritoneais. A adesão de tecido endometrial ectópico associa-se muito provavelmente com uma resposta inflamatória que pode influenciar no estabelecimento e progressão da doença, uma vez que citocinas, liberadas por leucócitos ativados, podem ter papel importante na proliferação celular, diferenciação, apoptose e angiogênese. Para abordar essas questões, foi desenvolvido um novo modelo experimental de endometrioses, utilizando camundongos Rag2γ(c), que permitem estudos xenográficos de maior duração e a introdução de elementos do sistema imune humano, o que não pode ser realizado em camundongos nude.
No presente estudo, o impacto da presença ou ausência de células imunitárias humana no estabelecimento inicial da endometriose experimental foi examinado. Paralelamente, considerando que a IL-1α pode estimular o sistema MMP e a produção de VEGF no processo de reparação tecidual, a injúria peritoneal aguda, como a ooforectomia, poderia afetar o desenvolvimento da endometriose experimental, foi também estudado o efeito de um microambiente inflamatório provocado por procedimento cirúrgico recente, na ocorrência e localização de adesões, na neoangiogênese e no crescimento do tecido endometrial humano, no modelo experimental heterólogo de endometriose em camundongos imunodeficientes. Adicionalmente, foi estudado o provável efeito da pioglitazona (PIO), uma tiazolidinediona com potentes efeitos anti-inflamatório e anti-angiogênico, em prevenir ou reduzir a formação de adesões relacionadas à endometriose experimental induzida em pós-operatório.
Foi observada uma redução estatisticamente significante na gravidade na doença peritoneal em camundongos Rag2γ(c) submetidos à reconstituição leucocitária, em comparação com os animais que não receberam as células. Em relação aos estudos em pós-operatório recente, o microambiente inflamatório pós-ooforectomia influencia a localização de adesões, a neoangiogênese e o crescimento do tecido endometrial humano nesse meodelo. E ainda, 50% dos camundongos que receberam tratamento com PIO estavam completamente livres de adesões; os animais restantes exibiram uma atenuação do grau das adesões. O pré e pós tratamento com PIO provocou uma redução adicional do desenvolvimento de adesões (75% sem adesões).
Nossos estudos mostraram que os leucócitos humanos podem se associar às lesões ectópicas estabelecidas em camundongos, sugerindo que um sistema immune patente é fator protetor contra o desenvolvimento da endometriose. Além disso, a injúria peritoneal cirúrgica aumentou significativamente a invasão inicial e a vascularização do tecido endometrial humano no modelo experimental quimérico utilizado. E mais, a utilização da PIO para atingir a inflamação pode ser uma abordagem terapêutica efetiva para reduzir as adesões pós-cirúrgicas relacionadas à endometriose.
Abstract
Several previous studies have demonstrated specific alterations in immune cell function
in women with endometriosis, including a decrease in natural killer (NK) cell cytotoxicity and
an enhanced activation state of monocytes and peritoneal macrophages. Certainly, ectopic
attachment of endometrial tissue is likely associated with an inflammatory response that may
aid in the establishment and progression of this disease, as cytokines, released by activated
leukocytes, can dramatically affect endometrial cell proliferation, differentiation, apoptosis,
and angiogenesis. To address these issues, we have developed a new model system using
Rag2γ(c) mice allowing for xenographic studies of much longer duration and for the
introduction of elements of a human immune system, what cannot be conducted in nude
mice.
In our study, we have examined the impact of the presence and absence of human
immune cells on the initial establishment and early growth of experimental endometriosis.
Paralelly, since IL-1α can stimulate the MMP system and VEGF production in normal wound
repair, acute peritoneal injury, such as oophorectomy, may affect the establishment of
experimental endometriosis, we have also studied the effect of an inflammatory-like
microenvironment of a recent surgical procedure in
attachment location, neoangiogenesis and growth of human endometrial tissue in the
heterologous model of experimental endometriosis in immunodeficient mice. Indeed, we
have examined the potential role of pioglitazone (PIO), a thiazolidinedione with potent antiinflammatory and anti-angiogenic effects, to prevent or reduce adhesion formation related to
post-surgical- induced experimental endometriosis.
We found a statistically significant reduction in the severity of peritoneal disease in
Rag2γ(c) mice which also received adoptive transfer of human immune cells compared with
mice that did not receive immune cells. In respect of recent post-operatory studies, the
inflammatory-like microenvironment of a recent surgical procedure affects the attachment
location, neoangiogenesis and growth of human endometrial tissue in this model. Moreover,
50% of mice receiving human tissue and PIO therapy were completely free of adhesions.
Remaining mice in the PIO group exhibited a reduction in the extent of adhesions. PIO
treatment of both mice and human endometrial tissues exhibited a further reduction in
adhesion development (75% adhesion free).
Our studies indicate that human immune cells readily track into the ectopic lesions
established in mice, suggesting that a robust immune system is protective against the
development of endometriosis. Indeed, surgical injury within the peritoneal cavity can
significantly enhance the early invasion and vascularization of human tissues in an
experimental chimeric model of endometriosis. Targeting inflammation with PIO may be an
effective therapeutic approach to reduce post-surgical adhesions related to endometriosis.
Assunto
Endometriose, Camundongos, Ferimentos e Lesões, Procedimentos Cirúrgicos Operatórios, Progressão da Doença, Dissertação Acadêmica
Palavras-chave
Endometriose, Leucócitos, Camundongos Imunodificientes
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