Avaliação do efeito do consumo crônico de etanol no sistema imune: disbiose, mecanismos inflamatórios e resolução da inflamação durante infecção pulmonar por Aspergillus fumigatus
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Primeiro orientador
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Danielle da Glória de Souza
Flávio Almeida Amaral
Fernando Carvalho Lopes
Patrícia Machado Rodrigues e Silva Martins
Flávio Almeida Amaral
Fernando Carvalho Lopes
Patrícia Machado Rodrigues e Silva Martins
Resumo
O transtorno por uso de álcool é uma doença crônica e progressiva, debilitante e multifatorial. É caracterizado pela busca compulsiva por etanol e perda de controle em relação ao seu consumo. O consumo de etanol na população mundial é enorme e tem sido relacionado com uma maior susceptibilidade a infecções pulmonares, embora os mecanismos associados não são conhecidos. Além disso, dados sobre a relação entre o consumo de etanol e infecções fúngicas são escassos. O objetivo desse trabalho foi estudar os mecanismos envolvidos na interação patógeno-hospedeiro durante infecção pulmonar por Aspergillus fumigatus em hospedeiro consumista crônico de etanol. Camundongos C57BL/6 foram tratados com uma solução de etanol (20% v/v) ou receberam apenas água (controles) por 12 semanas e depois infectados, via intranasal, com o fungo. O lavado broncoalveolar, sangue e pulmões foram coletados. A infecção por A. fumigatus em animais sem nenhum tratamento, induziu uma resposta inflamatória robusta, caracterizada por produção de TNF-α, IL-1β, CXCL1, CCL2 e IL-17 e pelo recrutamento de neutrófilos, macrófagos e linfócitos na fase inicial da infecção. Essa infecção tem caráter auto limitante, já que na sua fase tardia apresentou resolução espontânea, com a produção de IL-10 e TGF-β, redução do infiltrado inflamatório e aumento de apoptose e eferocitose. Após infecção por A. fumigatus, os camundongos consumistas de etanol apresentaram maior mortalidade associada à maior carga fúngica. O consumo de etanol causou falha na ativação, rolamento, adesão e migração de neutrófilos para o foco inflamatório. Os neutrófilos circulantes de animais que consumiram cronicamente etanol apresentaram menor expressão do receptor de quimiocinas CXCR2, o que explica a falha na migração dessa célula. Os neutrófilos de animais expostos cronicamente ao etanol também apresentam defeitos nas funções de fagocitose, produção de ROS e depuração fúngica. O consumo crônico de etanol causou diminuição do recrutamento de células e de citocinas e quimiocinas como TNF-α, IL-1β, CXCL1, CXCL2, CCL2, IL-17, IL-10 e TGF-β, importantes para coordenar a resposta inflamatória em fases mais tardias da infecção por A. fumigatus, o que culminou no aumento no tempo de resolução da resposta inflamatória. In vitro, neutrófilos expostos ao etanol apresentaram fenótipos semelhantes ao modelo in vivo, com menor quimiotaxia, menor capacidade fagocítica e menor internalização do receptor CXCR2. Além disso, resultados preliminares demonstraram maior expressão de pERK após estímulo com CXCL1 nos neutrófilos expostas ao etanol. O consumo de etanol foi também um fator
crucial para a perturbação de populações bacterianas intestinais importantes, como o aumento do número de enterobactérias e diminuição da quantidade bactérias ácido lácticas. Tomados em conjunto, os resultados mostraram que consumo crônico e a exposição ao etanol altera a resposta inflamatória e é prejudicial a importantes funções dos neutrófilos, causando maior susceptibilidade à infecção por A. fumigatus.
Abstract
Assunto
Etanol, Alcoolismo, Pneumopatias fúngicas, Movimento celular, Aspergillus fumigatus, Neutrófilos, Disbiose, Receptores de interleucina 8B, Sistema imunitário
Palavras-chave
Etanol, Álcool, Resposta inflamatória, Neutrófilo, Aspergillus fumigatus, Resolução, Migração celular, Disbiose
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