Influência de antibacterianos na morfofisiologia e susceptibilidade a antifúngicos de Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Elisabeth Neuman
Douglas Boniek Silva Navarro
Rachel Basques Caligiorne
Camila Rodrigues de Carvalho
Douglas Boniek Silva Navarro
Rachel Basques Caligiorne
Camila Rodrigues de Carvalho
Resumo
A criptococose é uma micose invasiva que envolve dois principais agentes etiológicos,
Cryptococcus neoformans e C. gattii. A doença afeta primordialmente os pulmões,
causando uma pneumonia, que pode evoluir para uma meningoencefalite. A anfotericina
B e o Fluconazol são os antifúngicos indicados para o tratamento dessa infecção, porém,
um agravante é que, por muitas vezes, pacientes com criptococose são também expostos
a agentes antibacterianos, seja para tratamento empírico de pneumonias e meningites ou
para tratamento de coinfecções bacterianas. Portanto, o objetivo desse trabalho foi
avaliar o efeito de antibacterianos na morfofofisiologia e susceptibidade aos
antifúngicos de C. neoformans e C. gattii. Para isso foram utilizados os antibacterianos:
amoxicilina (AMO), amoxicilina + clavulanato (AMO + CLAV), ceftriaxona (CRO) e
gentamicina (GEN). Inicialmente, foram observados que os antibacterianos não foram
capazes de inibir o crescimento fúngico, exceto a gentamicina, que exibiu valores de
CIM entre 32-256µg/ml. Em seguida, foram avaliados se a combinação de
antibacterianos poderia resultar em alguma interação com antifúngicos clínicos e se a
exposição a antibacterianos poderia interferir na susceptibilidade a antifúngicos.
Observou-se que a combinação entre os fármacos resultou em uma interação indiferente
e a exposição aos antibacterianos não foi capaz de selecionar subpopulações de
Cryptococcus menos ou mais susceptíveis aos antifúngicos. Além disso, foi observado
que a AMO e CRO apresentaram efeito fungistático em Cryptococcus e reduziram a
síntese de melanina e cápsula polissacarídica na célula fúngica. A gentamicina, por sua
vez, apresentou efeito fungicida associado ao aumento de espécies reativas de oxigênio,
redução no conteúdo de ergosterol e síntese de melanina. Por fim, foram avaliados se os
antibacterianos poderiam apresentar algum efeito no tratamento da criptococose em
modelo de infecção. No entanto, apesar do efeito dinâmico dos antibacterianos em
Cryptococcus spp., o tratamento com esses fármacos isolados ou combinados a
anfotericina B não foi suficiente para inibir a progressão da doença nas doses testadas.
Esse estudo trouxe resultados inéditos sobre os efeitos in vitro de antibacterianos na
morfofisiologia e susceptibilidade aos antifúngicos de Cryptococcus gattii e C.
neoformans. Apesar dessas evidências, acreditamos que novos ensaios in vitro e in vivo
ainda são necessários para a melhor compreensão do efeito de antibacterianos no
contexto da criptococose.
Abstract
Cryptococcosis is an invasive mycosis that involves two main etiologic agents,
Cryptococcus neoformans and C. gattii. The disease primarily affects the lungs, causing
pneumonia, which can progress to meningoencephalitis. Amphotericin B and
Fluconazole are the antifungals indicated for the treatment of this infection, however, an
aggravating factor is that, many times, patients with cryptococcosis are also exposed to
antibacterial agents, either for the empirical treatment of pneumonia and meningitis or
for the treatment of coinfections bacterial. Therefore, the objective of this work was to
evaluate the effect of antibacterials on the morphophysiology and susceptibility to
antifungals of C. neoformans and C. gattii. For this, the following antibacterials were
used: amoxicillin (AMO), amoxicillin + clavulanate (AMO + CLAV), ceftriaxone
(CRO) and gentamicin (GEN). Initially, it was observed that antibacterials were not able
to inhibit fungal growth, except for gentamicin, which exhibited MIC values between
32-256μg/ml. Next, we evaluated whether the combination of antibacterials could result
in any interaction with clinical antifungals and whether exposure to antibacterials could
interfere with antifungal susceptibility. It was observed that the combination of drugs
resulted in an indifferent interaction and exposure to antibacterials was not able to select
subpopulations of Cryptococcus less or more susceptible to antifungals. In addition, it
was observed that AMO and CRO had a fungistatic effect on Cryptococcus and reduced
the synthesis of melanin and polysaccharide capsule in the fungal cell. Gentamicin, in
turn, showed a fungicidal effect associated with an increase in reactive oxygen species,
a reduction in ergosterol content and melanin synthesis. Finally, we evaluated whether
antibacterials could have any effect on the treatment of cryptococcosis in an infection
model. However, despite the dynamic effect of antibacterials on Cryptococcus spp.,
treatment with these drugs alone or combined with amphotericin B was not sufficient to
inhibit disease progression at the doses tested. This study brought unprecedented results
on the in vitro effects of antibacterials on the morphophysiology and susceptibility to
antifungals of Cryptococcus gattii and C. neoformans. Despite this evidence, we believe
that new in vitro and in vivo assays are still needed for a better understanding of the
effect of antibacterials in the context of cryptococcosis.
Assunto
Microbiologia, Antibacterianos, Antifúngicos, Criptococose, Gentamicinas
Palavras-chave
Antibacterianos, Antifúngicos, Criptococose, Gentamicina, Tratamento empírico
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