Alterations of Calcium Channels in a Mouse Model of Huntington’s Disease and Neuroprotection by Blockage of CaV1 Channels
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Alterações nos canais de cálcio em um modelo murino da doença de Huntington e neuroproteção pelo bloqueio dos canais CaV1
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Resumo
A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante, caracterizada por sintomas como movimentos involuntários do corpo, perda da função cognitiva, transtornos psiquiátricos e, inevitavelmente, morte. Estudos anteriores descreveram o envolvimento de níveis elevados de expressão cerebral dos canais Ca<sub> v</sub> 1 no córtex de importantes doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Nossos resultados demonstram que um modelo de camundongo transgênico mediado por cromossomo artificial bacteriano (BAC) (camundongos BACHD), com 3 e 12 meses de idade, apresenta níveis significativamente aumentados da proteína Ca<sub> v</sub> 1.2 no córtex, em comparação com seus irmãos selvagens. De forma importante, análises eletrofisiológicas confirmam um aumento significativo nas correntes de Ca <sup>2+</sup> do tipo L e na densidade total de corrente de Ca <sup>2+ </sup> em neurônios corticais de camundongos BACHD. Utilizando um ensaio in vitro para medir a morte celular neuronal, observamos proteção neuronal contra a toxicidade do glutamato após tratamento com bloqueadores de Ca<sub> v</sub> 1, tanto em neurônios selvagens quanto, principalmente, em neurônios BACHD. De acordo com nossos dados, os bloqueadores de Ca v 1 podem oferecer uma estratégia interessante para o tratamento da doença de Huntington. Em conjunto, nossos resultados mostram que a expressão da huntingtina mutante (mHtt) pode causar uma desregulação dos canais Ca v 1.2 e hipotetizamos que isso contribui para a neurodegeneração durante a doença de Huntington.
Abstract
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative autosomal dominant disorder, characterized by symptoms of involuntary movement of the body, loss of cognitive function, psychiatric disorder, leading inevitably to death. It has been previously described that higher levels of brain expression of Cav1 channels are involved in major neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Our results demonstrate that a bacterial artificial chromosome (BAC)-mediated transgenic mouse model (BACHD mice) at the age of 3 and 12 months exhibits significantly increased Cav1.2 protein levels in the cortex, as compared with wild-type littermates. Importantly, electrophysiological analyses confirm a significant increase in L-type Ca2+ currents and total Ca2+ current density in cortical neurons from BACHD mice. By using an in vitro assay to measure neuronal cell death, we were able to observe neuronal protection against glutamate toxicity after treatment with Cav1 blockers, in wild-type and, more importantly, in BACHD neurons. According to our data, Cav1 blockers may offer an interesting strategy for the treatment of HD. Altogether, our results show that mutant huntingtin (mHtt) expression may cause a dysregulation of Cav1.2 channels and we hypothesize that this contributes to neurodegeneration during HD.
Assunto
Doença de huntington, Neuroproteção, Canais de Cálcio
Palavras-chave
Bachd mice, Calcium channel blockers, Cav1 channels, Huntington’s disease, Neurodegeneration, Neuroprotection
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https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1177/1759091419856811