Role of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cgmp) in oxidative metabolism, inflammation and cell death: case amphotericin b
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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Papel do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) no metabolismo oxidativo, inflamação e morte celular: estudo de caso da anfotericina B
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Resumo
A anfotericina B (AmB) é um importante agente antibiótico; no entanto, a nefrotoxicidade é um dos seus principais efeitos adversos. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do cAMP e do cGMP na nefrotoxicidade causada pela AmB, através da análise de citocinas, estresse oxidativo, produção de óxido nítrico e morte celular na linhagem de células MDCK. Nossos resultados mostraram um aumento na produção de IL-6 pela AmB e um efeito inibitório observado quando as células foram incubadas com AmB e cAMP. Os resultados com TNF-α mostraram que o cAMP é capaz de produzir TNF-α apenas até o nível basal, similar à AmB. Em contraste, o cGMP foi capaz de reverter a produção de TNF-α. Além disso, a AmB diminui a produção de IL-10, mas a incubação com cAMP e cGMP foi capaz de reverter essa inibição. Tanto o peróxido de hidrogênio quanto a AmB foram capazes de induzir a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), e o cAMP e o cGMP foram capazes de reduzir a produção de ROS. A anfotericina B (AmB) diminui a produção de NO, enquanto o AMPc e o GMPc aumentam essa produção, revertendo o efeito gerado pela AmB. O AMPc e o GMPc foram capazes de reduzir a fragmentação do DNA induzida pela AmB. Nossos achados abrem novas perspectivas para o manejo clínico de doenças fúngicas invasivas. O mecanismo de ação intracelular alternativo da AmB deve ser considerado no planejamento de terapias combinadas. Combinações de AmB com AMPc e GMPc podem ser baseadas nesse efeito adicional, visto que a terapia pode atingir tanto a membrana quanto a explosão oxidativa das células fúngicas.
Abstract
Amphotericin B (AmB) is an important antibiotic agent; however, nephrotoxicity is one of the main adverse effects. The purpose of this study was to evaluate the effect of cAMP and cGMP in nephrotoxicity caused by AmB from the assessment of cytokines, stress oxidative, nitric oxide production and cell death in MDCK cells line. Our results showed an increase of IL-6 production by AmB, and an inhibitory effect was observed when cells were incubated with AmB plus cAMP. Results with TNF-α showed that cAMP is able to produce TNF-α only up to the basal level similar to AmB. In contrast, cGMP was able to revert the production of TNF-α Also, AmB decreases IL-10 production but that incubation with cAMP and cGMP was able to reverse this inhibition. Both hydrogen peroxide and AmB were able to induced reactive oxygen species (ROS) generation and cAMP and cGMP were able to reduce ROS production. AmB decreases NO production and cAMP and cGMP increase NO production by reversing the effect generated by AmB. cAMP and cGMP were able to decrease the fragmentation of the DNA generated by AmB. Our findings open new perspectives in the clinical management of invasive fungal diseases. The alternative contributory intracellular mechanism of action of AmB should be considered in the rationale of combined therapy. Combinations of AmB and cAMP and cGMP can be based on that additional effect, as therapy can target both the membrane and the oxidative burst of the fungal cells.
Assunto
Anfotericina B, AMP Cíclico, GMP Cíclico, Anfotericina B, Estresse oxidativo
Palavras-chave
Amphotericin B, cAMP, cGMP, Oxidative stress, NO and DNA fragmentation
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https://journalcmpr.com/issues/role-cyclic-adenosine-monophosphate-camp-and-cyclic-guanosine-monophosphate-cgmp-oxidative