The Rqc2/Tae2 subunit of the ribosome-associated quality control (RQC) complex marks ribosome-stalled nascent polypeptide chains for aggregation
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A subunidade Rqc2/Tae2 do complexo de controle de qualidade associado ao ribossomo (RQC) marca as cadeias polipeptídicas nascentes paralisadas no ribossomo para agregação
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Resumo
A paralisação do ribossomo durante a tradução pode ser potencialmente prejudicial e é monitorada por uma via de controle de qualidade conservada que tem como alvo o mRNA associado e a cadeia polipeptídica nascente (NC). Nessa via, o complexo de controle de qualidade associado ao ribossomo (RQC) promove a ubiquitinação e a degradação das NCs que permanecem paralisadas na subunidade 60S. A paralisação da NC é reconhecida pela subunidade RQC Rqc2/Tae2, que também estabiliza a ligação da ligase E3, Listerina/Ltn1. Além disso, a Rqc2 modifica as NCs paralisadas com uma extensão carboxi-terminal contendo Ala e Thr — a "cauda CAT". No entanto, a função das caudas CAT e o destino das NCs modificadas por cauda CAT ("CATiladas") permanecem desconhecidos. Aqui, mostramos que a CATilação medeia a formação de agregados de NC insolúveis em detergente. A CATilação e a agregação de NCs puderam ser observadas tanto pela inativação de Ltn1 quanto pela análise de NCs com potencial de ubiquitinação limitado, sugerindo que o direcionamento ineficiente por Ltn1 favorece a reação mediada por Rqc2. Essas descobertas revelam um mecanismo de agregação de proteínas dependente de paralisação da tradução e fornecem evidências de que as proteínas podem ser marcadas especificamente para agregação.
Abstract
Ribosome stalling during translation can potentially be harmful, and is surveyed by a conserved quality control pathway that targets the associated mRNA and nascent polypeptide chain (NC). In this pathway, the ribosome-associated quality control (RQC) complex promotes the ubiquitylation and degradation of NCs remaining stalled in the 60S subunit. NC stalling is recognized by the Rqc2/Tae2 RQC subunit, which also stabilizes binding of the E3 ligase, Listerin/Ltn1. Additionally, Rqc2 modifies stalled NCs with a carboxy-terminal, Ala- and Thr-containing extension—the 'CAT tail'. However, the function of CAT tails and fate of CAT tail-modified ('CATylated') NCs has remained unknown. Here we show that CATylation mediates formation of detergent-insoluble NC aggregates. CATylation and aggregation of NCs could be observed either by inactivating Ltn1 or by analyzing NCs with limited ubiquitylation potential, suggesting that inefficient targeting by Ltn1 favors the Rqc2-mediated reaction. These findings uncover a translational stalling-dependent protein aggregation mechanism, and provide evidence that proteins can become specifically marked for aggregation.
Assunto
Ribossomos, Biossíntese de Proteínas
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https://elifesciences.org/articles/11794