Benzimidazole inhibitors of the major cysteine protease of Trypanosoma brucei

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dc.creatorGlaécia A. N. Pereira
dc.creatorMariana A. F. Costa
dc.creatorRonaldo A. P. Nagem
dc.creatorConor R. Caffrey
dc.creatorKlaus R. Liedl
dc.creatorErnesto R. Caffarena
dc.creatorRafaela Salgado Ferreira
dc.creatorLucianna H. Santos
dc.creatorSteven C Wang
dc.creatorLuan Carvalho Martins
dc.creatorFilipe S. Villela
dc.creatorWeiting Liao
dc.creatorMarco A. Dessoy
dc.creatorLuiz C. Dias
dc.creatorAdriano D. Andricopulo
dc.date.accessioned2022-05-11T22:47:38Z
dc.date.accessioned2025-09-08T23:42:19Z
dc.date.available2022-05-11T22:47:38Z
dc.date.issued2019
dc.description.abstractObjetivo: As limitações nas terapias disponíveis para tripanossomíases indicam a necessidade de medicamentos aprimorados. As cisteínas proteases cruzaína e rodesaína são alvos validados para o tratamento da doença de Chagas e tripanossomíase humana africana. Estudos anteriores relataram uma série de benzimidazol como potentes inibidores da cruzaína. Resultados e metodologia: Considerando a alta similaridade entre essas proteases, avaliamos 40 benzimidazóis contra rodesaína. Descrevemos suas relações estrutura-atividade (SAR), revelando tendências semelhantes às observadas para a cruzaína e características que levam à seletividade enzimática. Esta série compreende inibidores competitivos não covalentes (melhor Ki = 0,21 μM contra rhodesain) e atividade micromolar contra Trypanosoma brucei brucei. Uma análise quimioinformática confirma a novidade do andaime, e os inibidores descritos têm propriedades físico-químicas previstas favoráveis. Conclusão: Nossos resultados apoiam esta série como ponto de partida para novos medicamentos para a tripanossomíase humana africana.
dc.identifier.doi10.4155/fmc-2018-0523
dc.identifier.issn1756-8927
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1843/41571
dc.languageeng
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Gerais
dc.relation.ispartofFuture medicinal chemistry
dc.rightsAcesso Restrito
dc.subjectInibidores de benzimidazol
dc.subjectTrypanosoma
dc.titleBenzimidazole inhibitors of the major cysteine protease of Trypanosoma brucei
dc.title.alternativeInibidores benzimidazólicos da principal cisteína protease do Trypanosoma brucei
dc.typeArtigo de periódico
local.citation.epage1551
local.citation.spage1537
local.citation.volume11
local.description.resumoAim: Limitations in available therapies for trypanosomiases indicate the need for improved medicines. Cysteine proteases cruzain and rhodesain are validated targets for treatment of Chagas disease and human African trypanosomiasis. Previous studies reported a benzimidazole series as potent cruzain inhibitors. Results & methodology: Considering the high similarity between these proteases, we evaluated 40 benzimidazoles against rhodesain. We describe their structure-activity relationships (SAR), revealing trends similar to those observed for cruzain and features that lead to enzyme selectivity. This series comprises noncovalent competitive inhibitors (best Ki = 0.21 μM against rhodesain) and micromolar activity against Trypanosoma brucei brucei. A cheminformatics analysis confirms scaffold novelty, and the inhibitors described have favorable predicted physicochemical properties. Conclusion: Our results support this series as a starting point for new human African trypanosomiasis medicines.
local.publisher.countryBrasil
local.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA
local.publisher.initialsUFMG
local.url.externahttps://www.future-science.com/doi/epub/10.4155/fmc-2018-0523

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