Glucocorticoid-induced leucine zipper alleviates lung inflammation and enhances bacterial clearance during pneumococcal pneumonia

Abstract

A pneumonia é uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Embora a inflamação seja uma resposta protetora do hospedeiro que garante a eliminação bacteriana, uma resposta finamente regulada é necessária para prevenir danos aos tecidos adjacentes. O zíper de leucina induzido por glicocorticoide (GC) (GILZ) é uma proteína induzida por GC com bioações anti-inflamatórias e pró-resolução, mas o papel terapêutico do GILZ em doenças infecciosas permanece inexplorado. Aqui, investigamos o papel e os efeitos do GILZ durante a lesão pulmonar aguda (LPA) induzida por LPS e infecção por Streptococcus pneumoniae. Camundongos deficientes em GILZ (GILZ−/−) apresentaram LPA mais grave, caracterizada por aumento da inflamação, diminuição da eferocitose de macrófagos e dano pulmonar pronunciado. Em contraste, a inflamação e o dano pulmonar foram atenuados em camundongos WT tratados com a proteína de fusão TAT-GILZ. Durante a pneumonia pneumocócica, o TAT-GILZ reduziu a inflamação neutrofílica e preveniu o dano pulmonar associado. Houve também aumento da eferocitose de macrófagos e da depuração bacteriana em camundongos tratados com TAT-GILZ. Mecanicamente, o TAT-GILZ aumentou a fagocitose de pneumococos por macrófagos, que foi menor em macrófagos GILZ−/−. Vale ressaltar que o tratamento precoce com TAT-GILZ salvou 30% dos camundongos infectados com S. pneumoniae da pneumonia letal. Em conjunto, apresentamos evidências de que o TAT-GILZ aumenta a resiliência e a resistência do hospedeiro à pneumonia pneumocócica, controlando a inflamação pulmonar e as cargas bacterianas, levando à diminuição da letalidade. A exploração das vias GILZ é promissora para o tratamento de infecções respiratórias graves.