Glycosaminoglycans Regulate CXCR3 Ligands at Distinct Levels: protection against processing by dipeptidyl peptidase IV/CD26 and interference with receptor signaling
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Os glicosaminoglicanos regulam os ligantes de CXCR3 em níveis distintos: proteção contra o processamento pela dipeptidil peptidase IV/CD26 e interferência na sinalização do receptor
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Resumo
Os ligantes de quimiocinas CXC (CXCL)9, CXCL10 e CXCL11 direcionam a quimiotaxia principalmente de células T e células NK através da ativação do seu receptor de quimiocina CXC (CXCR)3 comum. Eles são inativados após a clivagem do terminal N pela dipeptidil peptidase IV/CD26. No presente estudo, descobrimos que diferentes glicosaminoglicanos (GAGs) protegem os ligantes de CXCR3 contra o processamento proteolítico pelo CD26 sem afetar diretamente a atividade enzimática do CD26. Além disso, demonstrou-se que os GAGs interferem na sinalização de CXCR3 induzida por quimiocinas. A observação de que o sulfato de heparana não alterou, e a heparina alterou apenas moderadamente, a quimiotaxia de células T induzida por CXCL10 in vitro pode ser explicada por uma combinação de proteção contra a inativação proteolítica e alteração na interação do receptor, conforme observado nos ensaios de cálcio. Não foi observado nenhum efeito da inibição de CD26 na quimiotaxia induzida por CXCL10 in vitro. No entanto, o tratamento de camundongos com o inibidor de CD26, sitagliptina, resultou em um aumento do influxo de linfócitos induzido por CXCL10 na articulação. Este estudo revela um papel duplo dos GAGs na modulação da atividade biológica dos ligantes de CXCR3. Os GAGs protegem as quimiocinas da clivagem proteolítica, mas também interferem diretamente na sinalização quimiocina-CXCR3. Esses dados corroboram a hipótese de que tanto os GAGs quanto o CD26 afetam a função das quimiocinas in vivo.
Abstract
CXC chemokine ligand (CXCL)9, CXCL10 and CXCL11 direct chemotaxis of mainly T cells and NK cells through activation of their common CXC chemokine receptor (CXCR)3. They are inactivated upon NH2-terminal cleavage by dipeptidyl peptidase IV/CD26. In the present study, we found that different glycosaminoglycans (GAGs) protect the CXCR3 ligands against proteolytic processing by CD26 without directly affecting the enzymatic activity of CD26. In addition, GAGs were shown to interfere with chemokine-induced CXCR3 signaling. The observation that heparan sulfate did not, and heparin only moderately, altered CXCL10-induced T cell chemotaxis in vitro may be explained by a combination of protection against proteolytic inactivation and altered receptor interaction as observed in calcium assays. No effect of CD26 inhibition was found on CXCL10-induced chemotaxis in vitro. However, treatment of mice with the CD26 inhibitor sitagliptin resulted in an enhanced CXCL10-induced lymphocyte influx into the joint. This study reveals a dual role for GAGs in modulating the biological activity of CXCR3 ligands. GAGs protect the chemokines from proteolytic cleavage but also directly interfere with chemokine–CXCR3 signaling. These data support the hypothesis that both GAGs and CD26 affect the in vivo chemokine function.
Assunto
Quimiocinas, Receptores de quimiocinas, Quimiotaxia, Linfócitos t
Palavras-chave
Chemokine, Glycosaminoglycan, Leukocyte migration, Posttranslational modification, CXCR3, Dipeptidyl peptidase IV, CD26
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