Environmental influences on antibody repertoire maturation: a comparative study of endemic and non-endemic regions during the Covid-19 pandemic
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Influência ambiental na maturação do repertório de anticorpo: um caso comparativo de regiões endêmica e não-endêmica durante a pandemia de covid-19
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Resumo
The notion that antibodies can bind to virtually any protein is supported by their vast conformational diversity. However, an individual cannot express every unique antibody. Instead, the immune system manages this limitation through a dynamic selection process involving B cells and circulating plasma cells, collectively forming what we call antibody repertoire. This thesis hypothesis proposes that residing in endemic areas for chronic diseases leads to a more mature antibody repertoire due to repeated and varied antigen exposures. Key factors influencing this maturation include the frequency and diversity of antigen encounters, driven by the local environment and exposure duration.
To investigate this hypothesis, we compared the antibody repertoires of individuals from Governador Valadares—an area endemic for leishmaniasis and schistosomiasis—with those from Belo Horizonte, a non-endemic region. Our study, conducted during the COVID-19 pandemic, also considers the impact of SARS-CoV-2 infection on the antibody repertoire. This represents the first comprehensive analysis of the antibody repertoire in a Brazilian cohort affected by COVID-19, given that Brazil experienced a significant proportion of global COVID-19 deaths.
We developed an analysis pipeline combining existing public tools with our innovations. YClon and YPub, tools developed during the preparation of this thesis, cluster antibody sequences into clonotypes, with YPub enabling analysis across multiple repertoires. We also introduced methods to assess repertoire maturity and visualize clonal expansion in the context of clone publicity. HeavyBuilder, another tool we developed, predicts the three-dimensional conformation of the antibody heavy chain from its amino acid sequence, helping in target identification and monoclonal antibody development.
Our analysis of 34 individuals from both endemic and non-endemic regions reveals that residents of endemic areas exhibit reduced antibody diversity, increased repertoire maturity, and higher levels of somatic hypermutation. These individuals demonstrate distinct patterns of clonal expansion and a higher frequency of shared public clones. Notably, individuals from endemic regions with mild COVID-19 have fewer known anti-SARS-CoV-2 antibodies compared to those from non-endemic areas. These findings suggest that environmental factors, such as endemicity, may accelerate immunosenescence and influence the antibody repertoire’s response to new infections like COVID-19.
Abstract
A noção de que anticorpos podem se ligar a praticamente qualquer proteína é apoiada pela sua vasta diversidade conformacional. No entanto, um indivíduo não pode expressar todos os anticorpos únicos possíveis. Em vez disso, o sistema imunológico gerencia essa limitação por meio de um processo dinâmico de seleção envolvendo células B e células plasmáticas circulantes, formando coletivamente o que chamamos de repertório de anticorpos. A hipótese desta tese propõe que residir em áreas endêmicas para doenças crônicas leva a um repertório de anticorpos mais maduro e engessado devido a exposições repetidas e variadas a antígenos. Fatores-chave que influenciam essa maturação incluem a frequência e a diversidade dos encontros com antígenos, impulsionadas pelo ambiente local e pela duração da exposição.
Para investigar essa hipótese, comparamos os repertórios de anticorpos de indivíduos de Governador Valadares—uma área endêmica para leishmaniose e esquistossomose—com aqueles de Belo Horizonte, uma região não endêmica. Nosso estudo, realizado durante a pandemia de COVID-19, também considera o impacto da infecção por SARS-CoV-2 no repertório de anticorpos. Esta é a primeira análise abrangente do repertório de anticorpos em uma coorte brasileira afetada pela COVID-19, dado que o Brasil experienciou uma proporção significativa de mortes globais por COVID-19.
Desenvolvemos um pipeline de análise que combina ferramentas públicas existentes com nossas inovações. YClon e YPub, ferramentas desenvolvidas durante a preparação desta tese, agrupam sequências de anticorpos em clonotipos, com YPub possibilitando a análise entre múltiplos repertórios. Também introduzimos métodos para avaliar a maturidade do repertório e visualizar a expansão clonal no contexto da publicidade de clones. HeavyBuilder, outra ferramenta que desenvolvemos, prevê a estrutura tridimensional da cadeia pesada do anticorpo a partir de sua sequência de aminoácidos, auxiliando na identificação de alvos e no desenvolvimento de anticorpos monoclonais.
Nossa análise de 34 indivíduos de regiões endêmicas e não endêmicas revela que residentes de áreas endêmicas exibem uma diversidade de anticorpos reduzida, maior maturidade do repertório e níveis mais elevados de hipermutação somática. Esses indivíduos demonstram padrões distintos de expansão clonal e uma maior frequência de clones públicos compartilhados. Notavelmente, indivíduos de regiões endêmicas com COVID-19 leve apresentam menos anticorpos anti-SARS-CoV-2 conhecidos em comparação com aqueles de áreas não endêmicas. Esses achados sugerem que fatores ambientais, como a endemicidade, podem acelerar a imunossenescência e influenciar a resposta do repertório de anticorpos a novas infecções, como a COVID-19.
Assunto
Bioinformática, Anticorpos, COVID-19
Palavras-chave
Bioinformatics, COVID-19, Antibody