Mecanismos reguladores de SOCS2 no Sistema Nervoso Central, durante a Encefalomielite Autoimune Experimental
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é o modelo animal mais amplamente utilizado afim de elucidar e compreender melhor os mecanismos fisiopatológicos da Esclerose Múltipla (EM), uma doença associada a processo inflamatório no Sistema Nervoso Central (SNC). Proteínas denominadas de Supressores da Sinalização de Citocinas (SOCS), vem sido descritas por serem importantes na regulação da atividade de citocinas, contrabalanceando a sinalização e o processo inflamatório, sendo nos últimos anos, classificado não apenas como um supressor, mais como um regulador em diversas respostas fisiológicas e em diversas doenças. No entanto, pouco se sabe do papel de SOCS2 na autoimunidade, bem como na EAE. Afim de estudar o papel de SOCS2 na EAE, realizou-se a indução da doença em camundongos C57BL/6 (WT) e SOCS2 deficientes (-/-) utilizando a glicoproteína da mielina de oligodendrócito (MOG35- 55), Adjuvante Completo de Freund (CFA) e Toxina Pertussis. Realizou-se análises do cérebro e medula espinhal durante a fase de pico (14o dia após indução - dpi) e na fase de remissão da doença (28 dpi). A expressão de SOCS2 é aumentada no cérebro de camundongos WT durante o desenvolvimento da EAE. Camundongos SOCS2- /- apresentaram resistência ao aparecimento dos sinais clínicos da fase aguda que foi associado a redução da frequência de células T CD4 inflamatórias (IFN-y+, IL-17+, TNF+) e células T CD8 (IFN-y+, TNF+) no cérebro e medula espinhal. Porém, apesar da deficiência de SOCS2 resultar na progressão mais lenta da EAE, resultou na incapacidade dos camundongos recuperarem dos sinais clínicos causados na fase aguda. Através da indução de EAE em quimeras, observamos que a transferência de células SOCS2-/- para camundongos WT aumenta a severidade da doença resultando em letalidade dos animais durante a fase de pico. Em conjunto, os resultados sugerem que SOCS2 tem papel dual durante o desenvolvimento da EAE, sendo importante para impulsionar o estabelecimento e o início da fase aguda, mas tem um papel fundamental na recuperação da deficiência locomotora, além de controlar as lesões causadas no SNC durante a EAE.
Abstract
In recent years, Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) has been the most
widely used animal model to elucidate and better understand the pathophysiological
mechanisms of Multiple Sclerosis (MS). A disease characterized in providing an
inflammatory process exacerbated, generating a compromising and damaging The
functioning of the Central Nervous System (CNS). Regulatory mechanisms of
inflammation are extremely important to control the inflammatory profile during the
development of the disease. It is known that proteins called Cytokine Signaling
Suppressors (SOCS) have specific functions that regulate cytokine responses,
counterbalancing the signaling and inflammatory process in several diseases. A member
of the SOCS family, known as SOCS2, has been extensively studied in recent years, and
has been classified not only as a suppressor, but as a modulator, because it presents
diverse physiological responses in various body systems as well as in the pathogenesis
of certain Infectious, allergic, cancerous and CNS-affecting diseases. However, little is
known about the involvement of SOCS2 in autoimmune diseases, as well as the
development of EAE. In order to study the role of SOCS2 in EAE, disease induction in
C57BL / 6 and SOCS2 deficient mice (
- / -
) was performed using oligodendrocyte myelin
(MOG35-55), Complete Freund's Adjuvant (CFA) and Pertussis toxin. After the
development of the disease, analyzes of the brain and spinal cord were performed during
the peak phase (14th day after induction - dpi) and in the remission phase (28 dpi) of the
disease. Increased expression of SOCS2 in the brain of C57BL/6 mice during disease
development was observed, whereas SOCS2-/- mice showed resistance to the
appearance of acute phase clinical signs. This resistance was associated with reduced
brain IRF1 expression, reduced inflammatory CD4 (IFN-γ+, IL-17+, TNF+) and CD8 (IFNγ+, TNF+) T cells in the brain and spinal cord Of the SOCS2-/- mice. However, following
disease progression in SOCS2-/- mice, it was observed that in the remission phase they
were unable to recover from the clinical signs caused by the demyelination process and
CNS damage during the acute phase. Given the double response observed by SOCS2
during the development of the disease, it is inferred that SOCS2 is important for boosting
the onset and onset of the acute phase, but it plays a key role in the recovery of locomotor
deficiency, in addition to controlling the CNS lesions during EAE.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Esclerose Múltipla, Encefalomielite Autoimune Experimental, Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina, Sistema Nervoso Central
Palavras-chave
Esclerose Múltipla, Encefalomielite Autoimune Experimental, Supressor da Sinalização de Citocinas 2, Sistema Nervoso Central