Carboxymethylcellulose biofunctionalized ternary quantum dots for subcellular-targeted brain cancer nanotheranostics

Abstract

Entre as formas mais letais de câncer, os tumores cerebrais malignos persistem como um dos maiores desafios enfrentados pelos oncologistas, onde os teranósticos orientados pela nanotecnologia podem desempenhar um papel crítico no desenvolvimento de novas nanoarquitecturas supramoleculares baseadas em polímeros com características multifuncionais e multimodais para combater o câncer. No entanto, é virtualmente um consenso que, além da complexidade da entrega ativa de medicamentos anticâncer pelos nanocarreadores ao local do tumor, os métodos atuais de avaliação que se baseiam principalmente em ensaios in vitro e modelos animais in vivo foram contabilizados pela baixa eficácia translacional para resultados clínicos. Nessa visão, o ensaio da membrana corioalantóica de galinhas (CAM) tem sido cada vez mais reconhecido como um dos melhores modelos pré-clínicos para estudar os efeitos de drogas anticâncer no microambiente tumoral (TME). Assim, neste estudo, projetamos, caracterizamos e desenvolvemos novas nanoestruturas híbridas abrangendo carboximetilcelulose quimicamente funcionalizada (CMC) com peptídeo pró-apoptótico direcionado às mitocôndrias (KLA) e porção de penetração celular (cisteína, CYS) com semicondutor inorgânico fluorescente (Ag -In-S, AIS) para bioimagem simultânea e indução da morte de células cancerígenas de glioblastoma (U-87 MG, GBM). Os resultados demonstraram que as macromoléculas do peptídeo CMC produziram nanoestruturas supramoleculares semelhantes a vesículas com estabilidade coloidal aquosa adequadas como nanocarreadores para direcionamento passivo e ativo de tumores cancerígenos. As propriedades ópticas e características físico-químicas dos nanoconjugados confirmaram sua adequação como nanossondas fotoluminescentes para bioimagem celular e rastreamento intracelular. Além disso, os resultados in vitro demonstraram uma notável atividade de destruição de células GBM conjugados de CMC contendo cisteína acoplados a péptidos KLA pró-apoptóticos. Mais importante ainda, em comparação com a doxorrubicina (DOX), um medicamento anticâncer modelo em quimioterapia que é altamente tóxico, esses nanoconjugados nanohíbridos inovadores apresentaram maior letalidade contra células cancerígenas U-87 MG. Os ensaios CAM in vivo validaram estes resultados onde os nano-híbridos demonstraram uma redução significativa da progressão do tumor GBM (área de 41%) e evidenciaram uma atividade antiangiogénica. Esses resultados abrem caminho para o desenvolvimento de nanoarquiteturas híbridas baseadas em polímeros aplicadas como teranósticos multifuncionais direcionados para imagens e terapia simultâneas contra glioblastoma, ao mesmo tempo que possivelmente reduzem a toxicidade sistêmica e os efeitos colaterais dos agentes quimioterápicos anticancerígenos convencionais.