Papel da ubiquitina-ligase Smurf1 na imunidade inata e na resistência do hospedeiro contra a infecção por Salmonella typhimurium
Carregando...
Data
Autor(es)
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Fabio Antonio Vitarelli Marinho
Flavio Almeira Amaral
Jonilson Berlink Lima
Priscila Carneiro Campos
Flavio Almeira Amaral
Jonilson Berlink Lima
Priscila Carneiro Campos
Resumo
A imunidade inata é a primeira linha de defesa do hospedeiro contra infecções bacterianas, responsável pelo reconhecimento inicial do patógeno e pela ativação de mecanismos que contribuem para sua eliminação. Smurf1 é uma E3 ubiquitina ligase do hospedeiro envolvida em diferentes processos biológicos, como desenvolvimento embrionário, remodelamento tecidual e regulação da resposta imune. Já foi demonstrado que Smurf1 contribui para a resistência contra M. tuberculosis, favorecendo a eliminação do patógeno por autofagia, e que também atua na modulação da inflamação e do dano tecidual durante a infecção por Betacoronavírus.
Neste trabalho, investigamos a importância de Smurf1 na imunidade inata contra a infecção por Salmonella typhimurium. Nossos dados mostraram que a fagocitose de Salmonella opsonizada por proteínas do complemento foi maior em macrófagos deficientes de Smurf1. Observamos também que a deleção de Smurf1 reduziu a replicação intracelular de S. typhimurium em macrófagos, sem comprometer a viabilidade celular. Esse efeito foi acompanhado por menor produção de mediadores inflamatórios. Para avaliar se esse efeito estava relacionado à replicação bacteriana, utilizamos S. typhimurium inativada por calor e também estímulo com LPS purificado. Nessas condições, os macrófagos Smurf1⁻/⁻ apresentaram níveis mais elevados de citocinas inflamatórias do que os macrófagos WT. Nos modelos experimentais de infecção, a ausência de Smurf1 resultou em menor carga bacteriana no fígado e no baço, reduziu o dano tecidual e a inflamação, o que se refletiu em maior sobrevivência dos animais infectados. Já a inibição farmacológica com o A01 reproduziu parte desses efeitos: em macrófagos tratados observamos menor replicação bacteriana e menor secreção de citocinas, enquanto que em animais infectados o tratamento reduziu a carga bacteriana e a inflamação hepática, embora não tenha melhorado a taxa de sobrevivência. Em conjunto, nossos resultados indicam que Smurf1 atua como um regulador negativo da resposta imune inata do hospedeiro contra infecção por S. typhimurium. Considerando que estudos recentes apontam essa proteína como possível alvo terapêutico em diferentes doenças, futuros trabalhos poderão avaliar se a sua inibição também pode ser explorada como estratégia terapêutica no contexto da infecção bacteriana.
Abstract
Innate immunity represents the first line of defense against bacterial infections, being responsible for the initial recognition of pathogens and the activation of mechanisms that contribute to their elimination. Smurf1 is an E3 ubiquitin ligase involved in various biological processes, including embryonic development, tissue remodeling, and regulation of immune responses. It has been shown that Smurf1 contributes to resistance against Mycobacterium tuberculosis by promoting pathogen clearance through autophagy, and that it also modulates inflammation and tissue damage during Betacoronavirus infection.
In this study, we investigated the importance of Smurf1 in innate immunity against Salmonella typhimurium infection. Our data demonstrated that phagocytosis of complement-opsonized Salmonella was enhanced in Smurf1-deficient macrophages. We also observed that Smurf1 deletion reduced the intracellular replication of S. typhimurium in macrophages without affecting cell viability. This effect was accompanied by decreased production of inflammatory mediators. To determine whether this effect was specifically related to bacterial replication, we employed heat-killed S. typhimurium and purified LPS stimulation. Under these conditions, Smurf1⁻/⁻ macrophages produced higher levels of inflammatory cytokines than WT macrophages. In experimental infection models, Smurf1 deficiency resulted in lower bacterial burden in the liver and spleen, reduced tissue damage and inflammation, and ultimately improved survival of infected animals. Pharmacological inhibition with A01 recapitulated part of these effects: in treated macrophages, we observed reduced bacterial replication and cytokine secretion, while in infected animals, treatment decreased bacterial load and hepatic inflammation, although survival rates were not improved.
Collectively, our findings indicate that Smurf1 functions as a negative regulator of the innate immune response during S. typhimurium infection. Considering that recent studies have highlighted this protein as a potential therapeutic target in different diseases, future investigations may assess whether its inhibition could also be explored as a therapeutic strategy in the context of bacterial infections.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Ubiquitina, Salmonella typhimurium, Imunidade Inata, Macrófagos
Palavras-chave
Smurf1, Salmonella typhimurium, Imunidade inata, Macrófagos
Citação
Departamento
Endereço externo
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso aberto