ROCK Inhibition Drives Resolution of Acute Inflammation by Enhancing Neutrophil Apoptosis
Carregando...
Data
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Artigo de periódico
Título alternativo
A inibição de ROCK promove a resolução da inflamação aguda através do aumento da apoptose de neutrófilos
Primeiro orientador
Membros da banca
Resumo
A inflamação descontrolada leva a danos teciduais e é fundamental para o desenvolvimento de doenças inflamatórias crônicas e autoimunidade. Uma resposta inflamatória aguda é finamente regulada pela ação de mediadores anti-inflamatórios e pró-resolutivos, culminando na resolução da inflamação e na restauração da homeostase. Existem poucos estudos que investigam as vias de sinalização intracelular associadas à resolução da inflamação. Neste estudo, investigamos o papel da quinase associada a Rho (ROCK), uma serina/treonina quinase, em um modelo de inflamação neutrofílica auto-resolutiva. Demonstramos que a atividade da ROCK, avaliada pela cinética de P-MYPT-1, foi maior durante o pico do influxo de neutrófilos induzido por lipopolissacarídeo na cavidade pleural de camundongos. A inibição da ROCK pelo tratamento com Y-27632 diminuiu o acúmulo de neutrófilos na cavidade pleural e foi associada a um aumento nos eventos apoptóticos e na eferocitose, conforme avaliado por um ensaio in vivo. Em um modelo de gota, o tratamento com Y-27632 reduziu o acúmulo de neutrófilos, os níveis de IL-1β e a hipernocicepção na articulação. Esses efeitos foram associados à redução dos níveis de fosforilação de MYPT e IκBα e ao aumento da apoptose. Por fim, a inibição da atividade de ROCK também induziu apoptose em neutrófilos humanos e desestabilizou o citoesqueleto, estendendo os efeitos observados a células humanas. Em conjunto, esses dados demonstram que a inibição da via ROCK pode representar um alvo terapêutico potencial para doenças inflamatórias neutrofílicas.
Abstract
Uncontrolled inflammation leads to tissue damage and it is central for the development of chronic inflammatory diseases and autoimmunity. An acute inflammatory response is finely regulated by the action of anti-inflammatory and pro-resolutive mediators, culminating in the resolution of inflammation and restoration of homeostasis. There are few studies investigating intracellular signaling pathways associated with the resolution of inflammation. Here, we investigate the role of Rho-associated kinase (ROCK), a serine/threonine kinase, in a model of self-resolving neutrophilic inflammatory. We show that ROCK activity, evaluated by P-MYPT-1 kinetics, was higher during the peak of lipopolysaccharide-induced neutrophil influx in the pleural cavity of mice. ROCK inhibition by treatment with Y-27632 decreased the accumulation of neutrophils in the pleural cavity and was associated with an increase in apoptotic events and efferocytosis, as evaluated by an in vivo assay. In a model of gout, treatment with Y-27632 reduced neutrophil accumulation, IL-1β levels and hypernociception in the joint. These were associated with reduced MYPT and IκBα phosphorylation levels and increased apoptosis. Finally, inhibition of ROCK activity also induced apoptosis in human neutrophils and destabilized cytoskeleton, extending the observed effects to human cells. Taken together, these data show that inhibition of the ROCK pathway might represent a potential therapeutic target for neutrophilic inflammatory diseases.
Assunto
Inflamação, Apoptose, Neutrófilos, Quinases associadas a rho
Palavras-chave
Acute inflammation, Neutrophil, Resolution of inflammation, ROCK, Apoptosis, Efferocytosis
Citação
Curso
Endereço externo
https://www.mdpi.com/2073-4409/8/9/964