Avaliação dos efeitos de análogos do metronidazol sobre o protozoário giardia lamblia
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Orlando David Henrique dos Santos
Paulo Filemon Paolucci Pimenta
Marcia Regina Fantoni Torres
Maria das Gracas Lins Brandao
Paulo Filemon Paolucci Pimenta
Marcia Regina Fantoni Torres
Maria das Gracas Lins Brandao
Resumo
Uma variedade de agentes quimioterápicos pode ser utilizada para o tratamento da giardíase. Porém, a maioria desses agentes apresenta efeitos adversos consideráveis e são muitas vezes contra-indicados. Além disto, a Giardia parece ter uma grande habilidade para desenvolver resistência a estes agentes, o que torna a investigação de novos fármacos uma área atrativa e promissora. Neste trabalho, avaliamos a atividade giardicida de algumas substâncias obtidas a partir da modificação da cadeia alifática do metronidazol (MTZ), que constitui hoje a droga mais usada no tratamento da giardíase. Escolhemos estas substâncias não só pelo valor promissário, no que tange a atividade giardicida, concedido pelo MTZ, mas também pela facilidade de modificação da cadeia lateral do MTZ para obtenção destes análogos. O efeito do MTZ e seis de seus análogos (MTZ-MS, MTZ-I, MTZ-Br, MTZ-N3, MTZ-NH2.HCl e MTZ-Tr) sobre o crescimento dos trofozoítos de G. lamblia, cepa Portland-1, foi determinado in vitro. Os análogos MTZ-MS, MTZ-I, MTZ-Br e MTZ-N3, apresentaram atividade inibitória maior, ou seja, IC50 menor que o MTZ. Entre eles o MTZ-Br e MTZ-I foram os mais ativos. Os análogos MTZ-Tr e MTZ-NH2.HCl foram os que apresentaram menor atividade anti-giardia. Visando investigar o potencial citotóxico dos análogos sintetizados, avaliamos o efeito dos mesmos sobre a proliferação de células mononucleares do sangue periférico humano (CMSP) comparado ao MTZ. Os análogos nitroimidazóis não apresentaram efeito citotóxico sobre CMSP. O efeito dos análogos MTZ-I e MTZ-Br em infecções experimentais de gerbils foi obtido determinando a DE50 (dose necessária para matar 50% dos trofozoítos de G. lamblia) comparada a do MTZ. Os animais infectados experimentalmente por trofozoítos de G. lamblia foram tratados com concentrações que variaram de 0.1 a 6.0 µmol/kg do MTZ e dos análogos. MTZ-I e MTZ-Br apresentaram atividade giardicida superior a do MTZ. Os efeitos dos análogos sobre a morfologia e ultra-estrutura dos trofozoítos foram avaliados por Microscopia Eletrônica de Transmissão. Vacuolização, dilatação de vesículas periféricas, internalização de flagelos e de disco adesivo, formação de figuras de mielina e extração citoplasmática foram as principais alterações observadas em trofozoítos incubados com os análogos do MTZ. Alterações similares foram observadas em trofozoítos tratados com MTZ, sinalizando a eficácia dos análogos. Estes resultados somados à excelente atividade giardicida do MTZ-I, MTZ-Br, MTZ-Ms e MTZ-N3, comprovam que esses análogos nitroimidazóis são importantes opções terapêuticas.
Abstract
Assunto
Parasitologia, Metronidazol, Giardiase
Palavras-chave
Giardia lamblia, PROTOZOÁRIO, METRONIDAZOL