Alterações imunológicas na mucosa intestinal de camundongos com diabetes tipo 1
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
O diabetes mellitus do tipo 1 é uma doença autoimune crônica que acomete indivíduos
geneticamente suscetíveis. Pode se manifestar nos anos iniciais da vida e grande porcentagem
de indivíduos com diabetes são crianças. A doença leva à perda em massa das células β
pancreáticas produtoras de insulina causada por uma resposta inflamatória mediada por
linfócitos T CD4 e CD8. O desenvolvimento da doença é marcado pela quebra da tolerância
imunológica ao próprio e diversos fatores como componentes alimentares e variações na
microbiota podem determinar o ponto de início da pancreatite e do diabetes. É através da
mucosa intestinal que o sistema imune tem contato com a maioria dos antígenos externos e a
integridade dos componentes da mucosa é determinante para o estabelecimento de tolerância
imunológica a esses antígenos, um fenômeno classicamente denominado tolerância oral e
análogo à tolerância aos autocomponentes. Neste estudo mostramos que camundongos NOD
que desenvolvem espontaneamente o diabetes do tipo 1 possuem defeitos na mucosa intestinal
que impedem o estabelecimento adequado da tolerância oral. A análise morfológica do
intestino delgado não mostrou sinais clínicos de inflamação ou alteração na frequência de
linfócitos T intraepiteliais, porém essa linhagem tem os mecanismos de barreira imunológica
do intestino delgado prejudicados com menor produção de muco e de secreção de IgA no
lúmen. A redução da frequência de linfócitos B1 (CD19+
CD5+
) observada nesses
camundongos pode contribuir para a diminuição de SIgA. A dificuldade de induzir tolerância
oral não foi devido a uma alteração na frequência de linfócitos T reguladores (CD4+
Foxp3+
)
nos linfonodos mesentéricos. Além disso, demonstramos que o desenvolvimento do diabetes
estava associado a um desbalanço nas frequências de macrófagos intestinais que secretam IL-
10 e macrófagos derivados de monócitos com perfil pró inflamatório no intestino delgado.
Devido à estreita relação entre o pâncreas e o intestino e à comunicação entre esses dois
órgãos através do linfonodo pancreático, perturbações na mucosa intestinal podem interferir
no desenvolvimento da diabetes do tipo 1. Compreender os fatores e alterações na mucosa
intestinal que estão associados à patogênese do diabetes do tipo 1 é o primeiro passo para a
criação de novas estratégias terapêuticas via mucosa que sejam seguras e bem-sucedidas na
prevenção e tratamento dessa doença.
Abstract
Type 1 diabetes is a chronic autoimmune disease that affects genetically susceptible
individuals. It can manifest in the early years of life, and a large percentage of individuals
with diabetes are children. The disease leads to massive loss of pancreatic β cells producing
insulin caused by an inflammatory response mediated by CD4+ and CD8+ T cells.
Development diabetes is characterized by the breakdown of immunological tolerance to self
antigens, and several factors such as dietary components and changes in the microbiota play a
crucial role in the onset of pancreatitis and diabetes. The contact of imune system with the
external antigens occurs mostly through the intestinal mucosa, and the integrity of its
components is critical for the establishment of tolerance to these antigens, the classical
phenomenon known as oral tolerance. In the presente study, we showed that NOD mice, a
mouse that develops spontaneously type 1 diabetes, presented defects in the intestinal mucosa
that lead to the breakdown of oral tolerance. A morphological analises of the small intestine
of these mice did not show clinical signs of inflammation neither change in intraeptelial T
lymphocytes frequency, but this strain presented defects in the intestinal barrier such as
reduced production of mucus and the secretion of IgA in the intestinal lumen. The reduction
in the frequency of B1 lymphocytes (CD19+ CD5+
) seen in these mice may contribute to the
diminished sIgA found. The impaired oral tolerance was not due to a change in frequency of
regulatory T cells (CD4+ FoxP3+
) in mesenteric lymph nodes. Furthermore we demonstrate
that the development of diabetes was associated with an imbalance of resident macrophages
which secrete IL-10 and monocyte-derived macrophages with a pro-inflammatory profile in
small intestine. Because of the close relationship between the pancreas and the intestine, and
the communication between them through the pancreatic lymph node, disturbances in
intestinal mucosa can interfere with the development of type 1 diabetes. To understand the
factors and changes in intestinal mucosa related to pathogenesis of type 1 diabetes is the first
step for creation of new therapeutic strategies that are safe and successful for type 1 diabetes.
Assunto
Diabetes mellitus tipo 1, Mucosa iIntestinal, Intestino delgado
Palavras-chave
Diabetes tipo 1, Tolerância oral, Intestino delgado, Mucosa, Macrófago
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