Desenvolvimento e avaliação biológica de novos aceptores de Michael: dipeptídeos miméticos, 3,5-bis(arilideno)piperid-4-onas e síntese inédita das pubesamidas A e B
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Vanessa do Nascimento
Adriana Akemi Okuma
Ângelo de Fátima
Grasiely Faria de Sousa
Adriana Akemi Okuma
Ângelo de Fátima
Grasiely Faria de Sousa
Resumo
Aceptores de Michael são compostos que apresentam diversas atividades biológicas descritas na literatura, tais como anticâncer, antimalárica, leishmanicida, antiviral e anti-Alzheimer. Essa classe também é conhecida pela sua capacidade de realizar uma ligação covalente com a cisteína, o que a torna capaz de realizar a inibição de certas proteínas contendo esse aminoácido. Dessa forma, o presente trabalho descreve no primeiro capítulo o planejamento e a síntese de 15 novos dipeptídeos miméticos derivados do ácido cinâmico (24a-o, série 1), um clássico aceptor de Michael de origem natural, com rendimentos globais entre 19-44%. Também foram sintetizados nove compostos do tipo 3,5-bis(arilideno)piperidin-4-ona (25a-i, série 2), contendo um anel 1,2,3-triazólico e obtidos com rendimentos globais entre 15-50%. Três compostos da série 1 (24a, 24e e 24o) foram testados contra o vírus SARS-CoV-2 e 15 compostos da série 1 (24a-o) foram testados contra células cancerígenas de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231). Dos compostos testados nenhum apresentou atividade significativa frente às células infectadas pelo vírus SARS-CoV-2. Dentre os avaliados contra as células cancerígenas, o aceptor de Michael 24f foi o que apresentou maiorvalor de citotoxicidade frente à célula MDA-MB-231 (IC50= 2,5 µM) e com alto índice de seletividade (7,9). No segundo capítulo é apresentada a síntese inédita de dois aceptores de Michael de origem natural: as pubesamidas A e B, compostos do tipo N-benzoiltiramida isolados da Casimiroa pubescens, uma árvore frutífera tropical compropriedades psicotrópicas conhecidas. Os produtos naturais foram sintetizados por uma rota cuja etapa chave foi uma reação de metátese cruzada, entre um alceno 1,1- dissubstituído e uma dienona, na presença do catalisador Hoveyda-Grubbs de segunda geração, sendo os isômeros obtidos com rendimento global de 12%. Neste estudo foi realizada também a confirmação estrutural de ambos os produtos naturais por meio de técnicas espectroscópicas de RMN de ¹H e de ¹³C.
Abstract
Michael acceptors are compounds that exhibit various biological activities described in the literature, such as anticancer, antimalarial, leishmanicidal, antiviral, and antiAlzheimer. This class is also known for its ability to form a covalent bond with cysteine, which enables the inhibition of certain proteins containing this amino acid. The first chapter of this work describes the design and synthesis of 15 new cinnamic acid derived mimetic dipeptides (24a-o, serie 1), a classic naturally occurring Michael acceptor, with overall yields ranging from 19-44%. Additionally, nine 3,5- bis(arylidene)piperidin-4-one compounds (25a-i, serie 2), containing a 1,2,3-triazole ring, were synthesized with overall yields ranging from 15-50%. Three compounds from series 1 (24a, 24e, and 24o) were tested against the SARS-CoV-2 virus, and 15 compounds from series 1 (24a-o) were tested against breast cancer cell lines (MCF-7and MDA-MB-231). None of the compounds tested showed significant activity against SARS-CoV-2 infected cells. Among the compounds tested against cancer cells, the Michael
acceptor 24f exhibited the highest cytotoxicity against MDA-MB-231 cells (IC50= 2.5 µM) and a high selectivity index (7.9). In the second chapter, the novel synthesis of two naturally occurring Michael acceptors is presented: pubesamides A and B, which are N-benzoyltyramide compounds isolated from Casimiroa pubescens, a tropical fruit tree known for its psychotropic properties. The natural products were synthesized through a route in which the key step was a cross-metathesis reaction between a 1,1-disubstituted alkene and a dienone, in the presence of the second generation Hoveyda-Grubbs catalyst, giving both natural products on an overall yield of 12%. This study also involved the structural confirmation of both natural products using ¹H and ¹³C NMR spectroscopic techniques.
Assunto
Palavras-chave
Compostos α,β-insaturados, Derivados ácido cinâmico, MDA-MB-231, MCF-7, Anel 1,2,3-triazólico, Pubesamidas A e B
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