Reactive oxygen species and nitric oxide imbalances lead to in vivo and in vitro arrhythmogenic phenotype in acute phase of experimental Chagas disease

Abstract

A Doença de Chagas (DC) é uma das principais causas de insuficiência cardíaca e morte súbita na América Latina. Os tratamentos com antioxidantes forneceram alternativas promissoras para melhorar a DC. No entanto, os papéis específicos das principais fontes de espécies reativas de oxigênio (ROS), incluindo NADPH-oxidase 2 (NOX2), ERO derivados da mitocôndria e óxido nítrico (NO) na progressão ou resolução da DC ainda não foram elucidados. Usamos camundongos C57BL/6 (WT) e gp91PHOX knockout (PHOX-/-), sem NOX2 funcional, para investigar os efeitos da ablação da produção de ERO derivados de NOX2 no resultado da cardiomiopatia chagásica aguda. Os cardiomiócitos PHOX-/- infectados exibiram um fenótipo pró-arrítmico geral, notadamente com maior incidência de arritmia no ECG, seguida por maior número de pós-despolarizações precoces (EAD) e aumento de 2,5 vezes na duração do potencial de ação (AP) alternante, em comparação com PA de camundongos WT infectados. Além disso, cardiomiócitos PHOX-/- infectados exibem [Ca2+] diastólica aumentada, transiente de Ca2+ aberrante e amplitude transitória de Ca2+ reduzida. A contração de cardiomiócitos é reduzida em camundongos WT e PHOX-/- infectados, em extensão semelhante. No entanto, apenas cardiomiócitos isolados PHOX-/- infectados apresentaram aumento significativo nas contrações extras não desencadeadas (aparecendo em ~ 75% das células). A remodelação eletromecânica de cardiomiócitos PHOX-/- infectados está associada ao aumento da produção de NO e ROS derivados de mitocôndrias. Notavelmente, EADs, alternância de duração de PA e arritmias in vivo foram revertidos por pré-incubação com o inibidor de óxido nítrico sintase L-NAME. No geral, nossos dados mostram pela primeira vez que a falta de ROS derivados de NOX2 promoveu um fenótipo pró-arrítmico no coração, no qual o crosstalk entre ERO e NO poderia desempenhar um papel importante na regulação da função eletromecânica dos cardiomiócitos durante a DC aguda. Estudos futuros desenhados para avaliar o papel potencial das ERO derivadas de NOX2 na fase crônica da DC podem abrir novas estratégias terapêuticas mais específicas para tratar a DC e prevenir mortes por complicações cardíacas.