A obesidade altera a resposta de macrófagos à L. major em camundongos C57BL/6
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Obesity alters the macrophage's response to Leishmania major in C57BL/6 mice
Primeiro orientador
Membros da banca
Natália Machado Tavares
Helton da Costa Santiago
Claudia Ida Brodskyn
Walderez Dutra
Helton da Costa Santiago
Claudia Ida Brodskyn
Walderez Dutra
Resumo
Em trabalhos anteriores do nosso grupo, mostramos que camundongos com obesidade e infectados com L. major apresentam lesão mais ulcerada do que camundongos magros após 8 semanas de infecção, e seus macrófagos peritoneais são mais susceptíveis à infecção in vitro. Para esclarecer os achados iniciais, neste presente estudo, tivemos como objetivo investigar o efeito da obesidade na resposta imune de macrófagos à infecção por Leishmania major em camundongos C57BL/6. Primeiramente, comparamos macrófagos derivados da medula óssea de camundongos controle e com obesidade, e infectados in vitro sob diferentes estímulos. Os macrófagos derivados de camundongos com obesidade infectados com L. major apresentaram maior índice de infecção, produziram menos óxido nítrico e apresentaram maior atividade de arginase em comparação com macrófagos derivados de animais magros. Também observamos que os macrófagos de camundongos com obesidade foram mais permissivos à infecção por L. major quando
estimulados para a diferenciação dos perfis M1 ou M2. Para avaliar a participação dos macrófagos in vivo e a resposta imune inata, camundongos com ou sem obesidade foram submetidos à infecção intradérmica com 2x105 L. major metacíclicas. Camundongos com obesidade apresentaram lesões mais graves e com maior carga parasitária até 98 dias de infecção. A análise por citometria de fluxo de células na orelha revelou que camundongos com obesidade apresentaram uma frequência menor de neutrófilos nos estágios iniciais da infecção. Após 8 semanas, quando a lesão do obeso é mais significativa, esses animais apresentaram maior frequência de
macrófagos residentes CD206+. O aumento de macrófagos residentes ocorre em relação a monócitos, células dendríticas e macrófagos CD11c+ quando comparado aos camundongos saudáveis. Além disso, observamos que camundongos com obesidade apresentaram maior frequência de macrófagos CD206+ no baço, fígado e tecido adiposo, independentemente da infecção. Na orelha, esse aumento se dá exclusivamente com a presença do parasito. Por fim, mostramos que animais CCR2-/-, os quais possuem basicamente macrófagos residentes na lesão, apresentam um perfil de lesão mais grave quando comparado aos controles C57BL/6, e a obesidade potencializa a severidade da lesão nessa linhagem. Portanto, os macrófagos demedula derivados de C57BL/6 com obesidade possuem uma resposta inflamatória prejudicada permitindo maior sobrevivência de L. major. Além disso, nossos dados
sugerem que a obesidade pode prejudicar a resposta imune à L. major sendo que o aumento da frequência de macrófagos CD206+ na orelha é condizente com um prognóstico mais grave da infecção.
Abstract
In previous studies conducted by our group, we showed that mice with obesity and infected with L. major had more ulcerated lesions compared to lean mice after eight weeks of infection. Additionally, their peritoneal macrophages were more susceptible to infection in vitro. In this present study, we aimed to investigate the effect of obesity on the immune response of macrophages to L. major infection in C57BL/6 mice. Firstly, we compared macrophages derived from the bone marrow of control and obese mice that were infected in vitro under different stimuli. Macrophages from obese mice infected with L. major showed a higher infection index, produced less nitric oxide and presented a higher arginase activity compared to macrophages from lean animals. We also observed that macrophages from obese mice were more permissive to L. major infection when stimulated to differentiate into M1 or M2 profiles. To evaluate the participation of macrophages in vivo and the innate immune response, mice with or without obesity were subjected to intradermal infection with 2x105 L. major metacyclic. Obese mice had more severe lesions and higher parasitic burden up to 98 days after infection. Flow cytometry analysis of cells in the ear revealed that obese mice had a lower frequency of neutrophils in the early stages of infection. After 8 weeks, when the lesion in obese mice was more severe, these animals presented a higher frequency of resident CD206+ macrophages. The increase in resident macrophages occurred in relation to monocytes, dendritic cells, and CD11c+ macrophages when compared to healthy mice. Additionally, we observed that obese mice had a higher frequency of CD206+ macrophages in the spleen, liver, and adipose tissue, regardless of infection. In the ear, this increase happens only in the presence of the parasite. Finally, we demonstrated that CCR2-/- animals, which mainly have resident macrophages in the lesion, had a more severe lesion when compared to C57BL/6 controls, and obesity potentialized the severity of the lesion. Therefore, bone marrow-derived macrophages from C57BL/6 mice with obesity have an impaired inflammatory response, allowing for greater L. major survival. Furthermore, our data suggest that obesity may impair the immune response to L. major. The increase in CD206+ macrophage frequency in the ear is consistent with a more severe prognosis of infection.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Obesidade, Leishmania major, Infecções, Macrófagos
Palavras-chave
Obesidade, Infecção, Leishmania major, Macrófagos
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