Avaliação dos Peptídeos Potenciadores de Bradicinina (BPPs) da Bothrops jararaca na modulação do óxido nítrico e vias hipertróficas em cardiomiócitos.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
Os peptídeos potenciadores de bradicinina (BPPs) presentes no veneno da serpente Bothrops jararaca foram os primeiros inibidores naturais descritos da enzima conversora de angiotensina I (ECA). Este efeito inibitório parecia explicar a forte ação anti-hipertensiva desses peptídeos, contudo relatos recentes sugerem que a atividade dos BPPs não está relacionada exclusivamente à inibição da ECA e, portanto, pode envolver a participação de outros mecanismos de ação. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar se BPPs teriam uma ação direta no coração, com o foco na produção de óxido nítrico e na via de sinalização hipertrófica em cardiomiócitos. Nossos resultados mostram que os BPP-10c e BPP-5a promovem um aumento da produção de óxido nítrico, tanto nos cardiomiócitos provenientes de camundongos selvagens, quanto nos cardiomiócitos provenientes de camundongos nocautes para os receptores de bradicinina tipo 1 e 2. Ao analisarmos a fosforilação das proteínas envolvidas na via do óxido nítrico, p-AKT e p-eNOS, observamos um aumento significativo dos níveis de fosforilação eNOS nos cardiomiócitos tratados com BPP-10c, sugerindo que o aumento da produção de óxido nítrico envolve a participação desta enzima. Além disso, foi observado que o BPP-10c e o BPP-5a são capazes de prevenir a translocação nuclear da GRK5 induzida pelos agonistas adrenérgicos isoproterenol e fenilefrina, deste modo, prevenindo o aumento da área celular dos cardiomiócitos provenientes de ratos neonatos. Observou-se que o efeito anti-hipertrófico do BPP-5a é dependente da participação do óxido nítrico. In vivo avaliou-se o efeito da infusão do BPP-10c, durante sete dias consecutivos, sobre a função cardiovascular e na hipertrofia cardíaca induzida por isoproterenol. Observamos que o tratamento concomitante com o BPP-10c não promoveu alterações significativas na função cardíaca desses animais, no entanto preveniu a hipertrofia cardíaca induzida pelo isoproterenol. Em conjunto, os dados apontam que os BPPs são importantes cardioprotetores e este estudo abre perspectivas para o desenvolvimento de fármacos baseado em um novo alvo terapêutico.
Abstract
The bradykinin potentiating peptides (BPPs) present in the venon of Bothrops
jararaca were the first natural inhibitors described for the angiotensin converting
enzyme (ACE). This inhibitory effect seems to explain the strong anti-hypertensive
actions of these peptides; however, recently studies suggest that the activity of BPPs
is not only related to the inhibition of ACE but may also involve other mechanisms.
Therefore, the aim of this work was to evaluate the effects of BPPs on the production
of nitric oxide and on hypertrophic signaling in cardiomyocytes. Our results show that
BPP-10c and BPP-5a promoted an increase on nitric oxide production in
cardiomyocytes isolated from wild type mice and also isolated from Bradykinin B1
and B2 receptor knockout mice. We analyzed the phosphorylation levels of proteins
involved on the nitric oxide pathway, p-AKT and p-eNOS, and observed an increase
on p-eNOS levels in cardiomyocytes treated with BPP-10c, suggesting an
involvement of this enzyme in the nitric oxide production. We also observed that
BPP-10c and BPP-5a were able to inhibit the nuclear translocation of GRK5 induced
by isoproterenol and phenylephrine and therefore prevented the cellular hypertrophy.
Moreover, the anti-hypertrophic effect of BPP-5a was dependent on nitric oxide
production. On our in vivo experiments, we evaluated the effects of the BPP-10c
infusion on the cardiovascular function and cardiac hypertrophy of wistar rats treated
with isoproterenol for seven consecutive days. We observed that concomitant
treatment with BPP-10c did not promote any significant alterations on the
cardiovascular function of isoproterenol treated rats, however, prevented the cardiac
hypertrophy induced by isoproterenol. Taken together, these findings suggested that
BPPs are important cardioprotectors opening new perspectives for the development
of drugs based on BPPs.
Assunto
Fisiologia, Bradicinina, Bothrops, Óxido Nítrico, Miócitos Cardíacos
Palavras-chave
Peptídeos Potenciadores de Bradicininas (BPPs), Óxido nítrico, Hipertrofia cardíaca, Cardiomiócito
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