Investigação dos imunomoduladores produzidos por astrócitos derivados de células-tronco de pluripotência induzida (hIPSCs) de pacientes com esquizofrenia
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
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Bruno Resende Souza
Aline Silva de Miranda
Aline Silva de Miranda
Resumo
A esquizofrenia é uma desordem psiquiátrica, cuja causa é uma conjunção de fatores
genéticos, ambientais e do desenvolvimento. Os indivíduos com esta doença apresentam
um quadro clínico caracterizado por sintomas positivos (psicose, alucinações e delírios),
negativos (depressão, pensamento e fala desordenados e perda de interesse social) e
déficits cognitivos, exibindo também uma redução no volume de massa cinzenta.
Análises microanatômicas sugerem que a redução na massa cinzenta deve-se à
diminuição na quantidade de espinhas dendríticas. A redução na quantidade destas
estruturas em esquizofrênicos provavelmente deve-se a uma exacerbação do processo de
eliminação sináptica que ocorre normalmente na adolescência e durante o início da idade
adulta. Recentemente, foi elucidado que moléculas do sistema imunológico, como as vias
clássica do sistema do complemento e de CX3CL1/CX3CR1, atuam diretamente neste
processo, levando à fagocitose das sinapses imaturas pela microglia. Além disso, foi
demonstrado que astrócitos secretam citocinas capazes de modular a via do complemento
e promover a poda sináptica. Diante disso e tendo em vista que infecções pré-natais atuam
como fatores de risco para esquizofrenia, este trabalho objetivou analisar a produção de
citocinas e CX3CL1 nos astrócitos derivados de células-tronco de pluripotência induzida
(hIPSCs) de indivíduos esquizofrênicos estimulados por TNF-α. Os resultados
demonstram que a cinética de produção dos transcritos para TNF-α e IL-1β está alterada
nos astrócitos de esquizofrênicos (SCZ) em relação aos astrócitos de indivíduos saudáveis
(HC). Além disso, astrócitos SCZ produzem níveis basais aumentados de TGF-β3 e
cinética de transcrição de CX3CL1 atrasada em relação aos HC. Finalmente, a forma não
secretada de CX3CL1 parece estar aumentada nos astrócitos SCZ, sugerindo problemas
na liberação da sua forma secretada. Embora estes resultados devam ser vistos com
cautela diante da limitação do tamanho da amostra, eles indicam que os astrócitos dos
indivíduos SCZ produzem imunomoduladores de forma distinta quando comparados a
indivíduos saudáveis.
Abstract
Schizophrenia is a psychiatric disorder, caused by a conjunction of genetic,
environmental and developmental factors. Individuals bearing this disease exhibit
cognitive deficits, positive (psychosis, hallucinations and delusions) and negative
symptoms (depression, disordered thoughts and speech and loss of social drive), as well
as reduced gray matter volume. Microanatomical analyses suggest that this gray matter
reduction is due to diminished dendritic spine density. This decrease in spine density
observed in schizophrenic patients likely happens because of exaggerated synaptic
elimination, a process that normally occurs during adolescence and early adulthood.
Recently, it has been shown that immune molecules, such as components of the classical
complement cascade and CX3CL1/CX3CR1 pathway, play a direct role in this process,
triggering the phagocytosis of immature synapses by microglia. Moreover, it has been
demonstrated that astrocytes secrete cytokines capable of modulating the complement
cascade and promoting synaptic pruning. Taking into account that pre-natal infection acts
as a risk factor for schizophrenia, this work aimed at analyzing cytokines and CX3CL1
production employing induced pluripotent stem cells (hIPSCs)-derived astrocytes from
schizophrenic individuals after stimulation with TNF-α. The results demonstrate that
TNF-α and IL-1β transcripts production kinetics are altered in schizophrenic-derived
(SCZ) astrocytes relative to healthy control-derived (HC) astrocytes. Also, SCZ
astrocytes produce increased basal levels of TGF-β3 and delayed CX3CL1 transcription
kinetics relative to those of HC. Finally, non-secreted CX3CL1 levels seems to be
increased in SCZ astrocytes, suggesting problems in the release of the soluble form. Even
though these results should be regarded as preliminary due to the limited sample size,
they clearly indicate that SCZ astrocytes produce immunomodulators in a distinct manner
compared to HC astrocytes.
Assunto
Esquizofrenia, Astrócitos, Células-tronco pluripotentes induzidas, Fatores imunológicos
Palavras-chave
Esquizofrenia, Poda sináptica, Astrócitos, HIPSC, TNF-α, IL-1β, TGF-β3, CX3CL1
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