Cisplatin-loaded thermosensitive liposomes functionalized with hyaluronic acid: cytotoxicity and in vivo acute toxicity evaluation

Abstract

Cisplatina (CDDP) é um potente fármaco antitumoral usado em quimioterapia de primeira linha contra vários tumores sólidos, incluindo câncer de mama. No entanto, toxicidades e resistência aos fármacos limitam sua aplicação clínica. O lipossomo termossensível (TSL) funcionalizado com ácido hialurônico (AH) contendo cisplatina (TSL-CDDP-HA) foi desenvolvido por nosso grupo de pesquisa com o objetivo de promover a liberação de CDDP na região tumoral sob condições de hipertermia, bem como diminuir a toxicidade. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar esta nova formulação (TSL-CDDP revestido com HA) quanto ao comportamento in vitro e toxicidade in vivo em comparação com TSL-CDDP não revestido e CDDP livre. Ensaios de citotoxicidade e morfologia nuclear foram realizados contra células de câncer de mama triplo-negativas (MDA-MB-231), enquanto um estudo de toxicidade in vivo foi realizado usando camundongos Swiss saudáveis. Os resultados mostraram um aumento (cerca de 3 vezes) na citotoxicidade da formulação catiônica (TSL-CDDP não revestido) em comparação com CDDP livre. Por outro lado, o tratamento com TSL-CDDP induziu o aparecimento de 2,5 vezes mais células senescentes com alteração da morfologia nuclear do que o fármaco livre após condição de hipertermia. Além disso, a associação do tratamento com formulações lipossomais com hipertermia aumentou a porcentagem de células apoptóticas em comparação àquelas sem aquecimento. A porcentagem de células apoptóticas foi 1,7 vezes maior para TSL-CDDP-HA do que para TSL-CDDP. Para os dados de toxicidade in vivo, o tratamento com TSL-CDDP também foi tóxico para células saudáveis, induzindo nefrotoxicidade com aumento significativo nos níveis de ureia em comparação ao grupo controle salino (73,1 ± 2,4 vs. 49,2 ± 2,8 mg/mL). Por outro lado, o TSL-CDDP revestido com HA eliminou os danos relacionados ao uso de CDDP, uma vez que os animais não apresentaram alterações nos exames hematológicos e bioquímicos e análises histológicas. Assim, os dados sugerem que esta nova formulação é uma candidata potencial para a terapia intravenosa de tumores sólidos.