Inositol 1, 4, 5-trisphosphate-dependent nuclear calcium signals regulate angiogenesis and cell motility in triple negative breast cancer
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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Os sinais de cálcio nuclear dependentes de inositol 1,4,5-trifosfato regulam a angiogênese e a motilidade celular no câncer de mama triplo negativo
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Resumo
O aumento da concentração de cálcio nuclear gera resultados biológicos específicos que diferem daqueles resultantes do aumento do cálcio citoplasmático. Os efeitos do cálcio nuclear na proliferação de células tumorais são amplamente reconhecidos; no entanto, seu envolvimento em outras etapas da progressão tumoral não é bem compreendido. Portanto, avaliamos se o cálcio nuclear é essencial em outros estágios adicionais da progressão tumoral, incluindo etapas-chave associadas à formação do tumor primário ou à cascata metastática. Descobrimos que o tamponamento do cálcio nuclear prejudica o crescimento do câncer de mama triplo negativo 4T1 não apenas diminuindo a proliferação de células tumorais, mas também aumentando a necrose tumoral. Além disso, o cálcio nuclear regula a angiogênese tumoral por meio de um mecanismo que envolve a regulação positiva da quimiocina antiangiogênica CXCL10-IP10. Ademais, o tamponamento do cálcio nuclear regula a motilidade das células tumorais da mama, culminando em menor invasão celular, provavelmente devido ao aumento da expressão de vinculina, uma proteína estrutural de adesão focal. Em conjunto, nossos resultados mostram que o cálcio nuclear é essencial para a angiogênese e a migração celular no câncer de mama triplo negativo e pode ser considerado um alvo estratégico promissor para a terapia desse tipo de câncer.
Abstract
Increases in nuclear calcium concentration generate specific biological outcomes that differ from those resulting from increased cytoplasmic calcium. Nuclear calcium effects on tumor cell proliferation are widely appreciated; nevertheless, its involvement in other steps of tumor progression is not well understood. Therefore, we evaluated whether nuclear calcium is essential in other additional stages of tumor progression, including key steps associated with the formation of the primary tumor or with the metastatic cascade. We found that nuclear calcium buffering impaired 4T1 triple negative breast cancer growth not just by decreasing tumor cell proliferation, but also by enhancing tumor necrosis. Moreover, nuclear calcium regulates tumor angiogenesis through a mechanism that involves the upregulation of the anti-angiogenic C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10-IP10). In addition, nuclear calcium buffering regulates breast tumor cell motility, culminating in less cell invasion, likely due to enhanced vinculin expression, a focal adhesion structural protein. Together, our results show that nuclear calcium is essential for triple breast cancer angiogenesis and cell migration and can be considered as a promising strategic target for triple negative breast cancer therapy.
Assunto
Neoplasias da mama, Neoplasias de mama triplo negativas, Sinalização do cálcio, Progressão da doença
Palavras-chave
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Curso
Endereço externo
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0175041