Síntese, caracterização e funcionalização de nanopartículas de RuO2 conjugadas com dasatinibe visando o tratamento da leucemia mielóide crônica
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Rubén Dario Sinisterra Millán
Lidia Maria de Andrade
Lidia Maria de Andrade
Resumo
Nanopartículas têm se mostrado promissoras em diversas áreas, especialmente no contexto farmacêutico, em que suas propriedades físico-químicas vêm sendo investigadas como uma alternativa para superar limitações associadas à quimioterapia convencional. Esse trabalho dedica-se ao estudo de nanopartículas à base de rutênio, por reunir os benefícios intrínsecos do metal como agente terapêutico — incluindo seus múltiplos estados de oxidação, baixa toxicidade, elevada seletividade a células cancerosas, capacidade de troca de ligantes e habilidade de mimetizar interações do ferro com biomoléculas — e as vantagens estruturais das nanopartículas. Nesse contexto, propriedades como tamanho, morfologia, carga superficial e porosidade podem ser moduladas, influenciando diretamente a biodistribuição, a internalização celular e o comportamento em sistemas biológicos. Foram sintetizadas nanopartículas de óxido de rutênio(IV) (RuO2NPs) e desenvolvida uma proposta de nanomedicamento por meio da conjugação dessas nanopartículas ao dasatinibe (das), que é um inibidor da proteína tirosina quinase Abl, utilizado no tratamento da leucemia mieloide crônica. A formação das RuO2NPs e das RuO2NPs-das pelo recobrimento com o fármaco dasatinibe foram confirmados por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), espectroscopia vibracional, microscopia eletrônica de transmissão (MET), Espectroscopia de Dispersão de Energia (EDS) e difração de raios X de pó. As análises por MET permitiram a determinação do tamanho médio das nanopartículas esféricas, obtendo-se valores de 1,83 nm para as RuO2NPs e 1,76 nm para as RuO2NPs-das. A composição elementar das amostras foi mapeada por EDS. Os resultados de XPS demonstraram que as nanopartículas são constituídas de óxido de rutênio(IV) e que o dasatinibe foi incorporado às RuO2NPs-das. Em solução, medidas de espalhamento dinâmico de luz indicaram tamanhos hidrodinâmicos médios de 290 nm para as RuO2NPs e 209 nm para as RuO2NPs-das, evidenciando a presença de camadas hidratadas. A análise de potencial Zeta revelou maior estabilidade para as nanopartículas funcionalizadas (39,8 mV) em comparação às RuO2NPs não funcionalizadas (18,8 mV), demonstrando que a incorporação do dasatinibe contribui significativamente para a estabilização física do sistema. Na região do UV-Vis, ambas as amostras apresentaram um máximo de absorção em 305 nm. No espectro das nanopartículas funcionalizadas com o dasatinibe, o aparecimento de um ombro em torno de 355 nm, ausente nas RuO2NPs, confirma a presença do ligante nas RuO2NPs-das. As nanopartículas contendo o dasatinibe inibiram 50% do crescimento de células de leucemia mieloide crônica na concentração de 7,14×10-7 mg L-1, concentração essa em que as RuO2Nps não atingiram a CI50. Dessa forma, os resultados obtidos evidenciam o potencial do nanossistema desenvolvido para futuras investigações envolvendo aplicações farmacêuticas. Palavras-chave: nanopartículas; óxido de rutênio(IV); dasatinibe, leucemia.
Abstract
Nanoparticles have shown promise in several areas, especially in the pharmaceutical context, where their physicochemical properties have been investigated as an alternative to overcome limitations associated with conventional chemotherapy. This work is dedicated to the study of ruthenium-based nanoparticles, as it brings together the intrinsic benefits of the metal as a therapeutic agent — including its multiple oxidation states, low toxicity, high selectivity to cancer cells, ligand exchange capacity, and ability to mimic interactions between iron and biomolecules — and the structural advantages of nanoparticles. In this context, properties such as size, morphology, surface charge, and porosity can be modulated, directly influencing biodistribution, cell internalization, and behavior in biological systems. Ruthenium(IV) oxide nanoparticles (RuO2NPs) were synthesized, and a nanodrug proposal was developed through the conjugation of these nanoparticles to dasatinib (das), which is a tyrosine kinase Abl inhibitor, used in the treatment of chronic myeloid leukemia. The formation of RuO2NPs and RuO2NPs-das by coating them with the drug dasatinib were confirmed by X-ray excited photoelectron spectroscopy (XPS), vibrational spectroscopy, transmission electron microscopy (TEM), Energy Dispersive Spectroscopy (EDS) and powder X-ray diffraction. The TEM analyses allowed the determination of the average size of the spherical nanoparticles, obtaining values of 1.83 nm for the RuO2NPs and 1.76 nm for the RuO2NPs-das. The elemental composition of the samples was mapped by EDS. The XPS results showed that the nanoparticles are made of ruthenium(IV) oxide and that dasatinib was incorporated into the RuO2NPs-das. In solution, dynamic light scattering measurements indicated average hydrodynamic sizes of 290 nm for RuO2NPs and 209 nm for RuO2NPs-das, evidencing the presence of hydrated layers. The Zeta potential analysis revealed greater stability for the functionalized nanoparticles (39.8 mV) compared to the non-functionalized RuO2NPs (18.8 mV), demonstrating that the incorporation of dasatinib contributes significantly to the physical stabilization of the system. In the UV-Vis region, both samples showed a maximum absorption at 305 nm. In the spectrum of nanoparticles functionalized with dasatinib, the appearance of a shoulder around 355 nm, absent in RuO2NPs, confirms the presence of the ligand in RuO2NPs das.The nanoparticles containing dasatinib inhibited 50% of the growth of chronic myeloid leukemia cells at a concentration of 7.14×10-7 g L-1, a concentration at which RuO2Nps did not reach IC50. Thus, the results obtained show the potential of the nanosystem developed for future investigations involving pharmaceutical applications.
Assunto
Química inorgânica, Química farmacêutica, Nanopartículas, Rutênio, Leucemia mielóide de fase crônica, Inibidores enzimáticos, Análise espectral, Microscopia eletrônica, Termogravimetria, Raios X – Difração
Palavras-chave
Nanopartículas, Óxido de rutênio(IV), Dasatinibe, Leucemia