Avaliação histológica e ultra estrutural de regiões encefálicas em um modelo murinho da Doença de Huntington tratado com uma droga potencialmente neuroprotetora, CDPPB
Carregando...
Data
Autor(es)
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Resumo
A DH é uma desordem neurodegenerativa de caráter autossômico dominante causada por uma expansão poliglutamínica na proteína Huntingtina (Htt). Pacientes com DH exibem uma perda neuronal progressiva que leva a um déficit motor, perda da função cognitiva, distúrbios psiquiátricos e morte. Uma das principais contribuições para esta morte neuronal é a excitotoxicidade causada pelo glutamato. Estudos recentes mostraram que a classe dos receptores metabotrópicos de glutamato tipo 5 (mGluR5), quando modulados pela droga 3-ciano-N-(1,3difenil-1H-pirazol-5-il)benzamida (CDPPB), tem uma ação neuroprotetora. Uma vez que a morte neuronal é um fator chave para entender a DH, neste estudo nós avaliamos nas regiões do córtex, hipocampo e cerebelo a perda celular, bem como alterações presentes nos corpos celulares do córtex cerebral e sinapses desta região e do hipocampo. Foram utilizados para o estudo camundongos WT (wild-type), BACHD (transgênicos para a DH) e BACHD tratados com CDPPB por 18 semanas. Nossos resultados evidenciam redução no número de células do córtex cerebral e no giro denteado do hipocampo dos camundongos BACHD. O número de neurônios de Purkinje se mostrou semelhante em todos os grupos experimentais. As características ultraestuturais do córtex, que demonstra células em processo degenerativo (acúmulo de corpos elétron-densos de lipofuscina e invaginação nuclear), mostraram que nos animais BACHD o aparecimento dessas estruturas era superior em relação aos animais WT, sendo que o tratamento com CDPPB reduziu parcialmente esses achados. Por fim, nós analisamos um possível comprometimento das sinapses do córtex cerebral e do hipocampo. A análise evidenciou que na área pré-sináptica, o número de vesículas/área e o número de vesículas a 200nm das zonas ativas (Z.A) mostravam-se reduzidos nos animais BACHD em relação aos WT. No entanto, o tratamento se mostrou parcialmente eficaz apenas na recuperação do número de vesículas/área. Com relação às sinapses do hipocampo, não vimos diferenças nos parâmetros acima analisados. Dessa forma, nossos dados em conjunto demonstram o papel da mutação na proteína Htt na perda celular e nas alterações sinápticas, além disso, abre novas frentes investigativas acerca da eficácia do tratamento com CDPPB, principalmente na elaboração de novos tratamentos que utilizam os moduladores alostéricos positivos (MAPs)
Abstract
Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused
by a polyglutamine expansion at the Huntingtin protein. Patients with HD show
progressive neuronal death which leads to motor deficit, loss of cognitive functions and
psychiatric alterations. One of the main causes of the neuronal loss is the excitotoxicity
caused by glutamate. Recent studies show that the mGluR5 upon CDPPB modulation are
neuroprotective. Once the neuronal death is a key factor to understand HD development,
in this study we evaluated in the cerebral cortex, hippocampus and cerebellum, the cell
loss, as well as alterations in the cell bodies of the cerebral cortex. In addition, we have
analyzed the ultrastructure of the synapses at the cerebral cortex and hippocampus. We
used in this study WT, BACHD and BACHD mice treated with CDPPB for 18 weeks.
Our results showed a reduction in the number of cells in the cerebral cortex and in the
dentate gyrus of the hippocampus from BACHD mice. The total number of Purkinje
neurons were similar in both experimental groups. The ultrastructural characteristics of
the cerebral cortex that characterize cells under degenerative process (accumulation of
lipofuscin bodies), showed and enhancement of these structures in the BACHD mice
compared to WT. The treatment with CDPPB partially reduced these findings. At last,
we have evaluated a possible impairment at the synapses of the cerebral cortex and
hippocampus. We found that the pre-synaptic area, the number of vesicles per area and
the number of vesicles at 200nm from the active zone (A.Z) were both reduced in
BACHD mice compared to WT. However, the treatment only partially reverted the
number of vesicles per area. The synapses from the hippocampus were not different when
compared to control. Therefore, our data show the role of the mutated Htt in cell loss and
synaptic alterations, furthermore our study open new routes of investigation on the
efficiency of the CDPPB treatment, especially in the creation of new treatments based on
positive allosteric modulators (PAMs).
Assunto
Biologia Celular, Doença de Huntington, Encéfalo, Fármacos Neuroprotetores
Palavras-chave
Biologia Celular
Citação
Departamento
Endereço externo
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso Aberto