Lipossomas termossensíveis contendo complexos de gadolínio como potencial estratégia para o tratamento seletivo do câncer de mama.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
O câncer é apontado atualmente como uma das principais causas de morbimortalidade. Sendo assim, o desenvolvimento de opções terapêuticas mais seletivas é de fundamental importância. A gadodiamida (Gd-DTPA-BMA) é um complexo de gadolínio utilizado tradicionalmente em ressonância magnética. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado o potencial desse fármaco, encapsulado em lipossomas, para o tratamento do câncer. No presente estudo foi desenvolvido e validado método analítico, por cromatografia de interação hidrofílica, para determinação de Gd-DTPA-BMA em lipossomas termossensíveis. Além disso, foram desenvolvidas e caracterizadas duas formulações lipossomais termossensíveis contendo Gd-DTPA-BMA. Os lipossomas desenvolvidos apresentaram adequadas características físico-químicas em termos de diâmetro médio (114 a 118 nm), potencial zeta (2,1 a 2,8 mV) e encapsulação de Gd-DTPA-BMA (23,8 a 25,7 mol/mL). Estas formulações mantiveram-se estáveis, durante o período de 4 meses de armazenamento. Fotomicrografias obtidas destes lipossomas mostraram vesículas esféricas, unilamelares e evidenciaram, por contraste, a encapsulação do fármaco. A termossensibilidade das formulações foi demonstrada por espalhamento dinâmico da luz, microcalorimetria e espalhamento de raios-X a baixo ângulo. Os resultados obtidos pelas três técnicas foram consistentes e evidenciaram termossensibilidade em temperaturas compatíveis com as temperaturas utilizadas no tratamento do câncer por hipertermia moderada (41 °C a 45 °C). Os resultados dos estudos de liberação, realizado em soro fetal bovino, sugerem que as formulações apresentam cinética de liberação conforme modelo de Higuchi, por difusão baseada na Lei de Fick. Estas análises também evidenciaram que a composição da formulação influencia diretamente no perfil de liberação obtido. Foram realizados estudos de citotoxicidade em células de fibroblastos sadios e em células de adenocarcinoma mamário murino e humano. Nas células tumorais, os lipossomas brancos e Gd-DTPA-BMA na forma livre não apresentaram citotoxicidade significativa. Por outro lado, os lipossomas contendo Gd-DTPA-BMA apresentaram uma citotoxicidade 100 vezes maior em comparação com o fármaco livre. As análises na linhagem de células sadias revelaram a seletividade do tratamento proposto. Portanto, os resultados apresentados, sugerem que lipossomas termossensíveis contendo Gd-DTPA-BMA constituem uma alternativa promissora para o tratamento seletivo do câncer de mama.
Abstract
Currently, cancer is identified as one of the main causes of morbidity and mortality. Therefore,
the development of more selective therapeutic options is of fundamental importance.
Gadodiamide (Gd-DTPA-BMA) is a gadolinium complex traditionally used in magnetic
resonance imaging. Our research group has demonstrated the potential of this drug,
encapsulated in liposomes, for cancer treatment. In the present study, analytical method, by
hydrophilic interaction chromatography, was developed and validated for determining Gd-
DTPA-BMA in thermosensitive liposomes. In addition, two thermosensitive liposomal
formulations containing Gd-DTPA-BMA were developed and characterized. The developed
liposomes presented adequate physicochemical characteristics in terms of mean diameter (114
to 118 nm), zeta potential (2.1 to 2.8 mV), and Gd-DTPA-BMA entrapment (23.8 to 25.7
mol/mL). These formulations remained stable during the 4-month storage period.
Photomicrographs obtained from these liposomes showed spherical, unilamellar vesicles and
evidenced, by contrast, the encapsulation of the drug. The thermosensitivity of the formulations
was demonstrated by dynamic light scattering, microcalorimetry, and small-angle X-ray
scattering. The results obtained by the three techniques were consistent and showed
thermosensitivity at temperatures compatible with the cancer treatment by moderate
hyperthermia (41 °C to 45 °C). The results of release studies, performed in fetal bovine serum,
suggest that the formulations present release kinetics according to the Higuchi model, by
diffusion based on Fick's Law. These analyses also showed that the composition of the
formulation directly influences the release profile obtained. Cytotoxicity studies were
performed on healthy fibroblast cells and murine and human breast adenocarcinoma cells. In
tumor cells, blank liposomes and Gd-DTPA-BMA in free form did not show significant
cytotoxicity. On the other hand, Gd-DTPA-BMA-containing liposomes showed 100-fold
higher cytotoxicity compared to the free drug. Analyses in the healthy cell line revealed the
selectivity of the proposed treatment. Therefore, the results presented suggest that
thermosensitive liposomes containing Gd-DTPA-BMA are a promising alternative for the
selective treatment of breast cancer.
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Palavras-chave
Gadodiamida, Lipossomas termossensíveis, Hipertermia, Câncer de mama
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