pH-sensitive doxorubicin-tocopherol succinate prodrug encapsulated in docosahexaenoic acid-based nanostructured lipid carriers: an effective strategy to improve pharmacokinetics and reduce toxic effects

Abstract

Efeitos colaterais frequentemente limitam o uso de doxorrubicina (DOX) no tratamento do câncer. Recentemente, desenvolvemos uma formulação de carreador lipídico nanoestruturado (NLC) para quimioterapia sinérgica, encapsulando DOX e os adjuvantes anticâncer ácido docosahexaenoico (DHA) e succinato de α-tocoferol (TS). O pareamento iônico hidrofóbico com TS permitiu um alto aprisionamento de DOX no nanocarreador. Neste trabalho, investigamos a farmacocinética desta formulação após administração intravenosa em camundongos. Os primeiros dados obtidos nos levaram a propor a síntese de conjugados covalentes de DOX-TS para aumentar a retenção de DOX no NLC. Conjugamos com sucesso DOX a TS por meio de uma ligação amida ou hidrazona. Estudos in vitro em células tumorais 4T1 indicaram baixa citotoxicidade do derivado amida, enquanto o conjugado de hidrazona foi eficaz na eliminação de células cancerígenas. Encapsulamos o derivado de hidrazona em um nanocarreador à base de DHA (DOX-hyd-TS/NLC), que apresentou tamanho de partícula reduzido e alta eficiência de encapsulamento do fármaco. A ligação de hidrazona sensível ao pH permitiu a liberação controlada de DOX do NLC, com aumento da liberação do fármaco em condições ácidas. Estudos in vivo revelaram que DOX-hyd-TS/NLC apresentou um perfil farmacocinético melhor do que a DOX livre e atenuou os efeitos cardiotóxicos de curto prazo causados pela DOX, como prolongamento do intervalo QT e comprometimento da função sistólica ventricular esquerda. Além disso, essa formulação apresentou excelente desempenho terapêutico, reduzindo o crescimento tumoral em camundongos portadores de tumor 4T1 e diminuindo a toxicidade induzida por DOX no coração e no fígado, demonstrada por análises hematológicas, bioquímicas e histológicas. Esses resultados indicam que DOX-hyd-TS/NLC pode ser um nanocarreador promissor para o tratamento do câncer de mama.