Dinâmica metabólica antes e após terapia de indução em leucemias agudas.
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Autor(es)
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Josimar Marques Batista
Ana Paula Lucas Mota
Brenda Lee Simas Porto
Rita Carolina Figueiredo Duarte
Ana Paula Lucas Mota
Brenda Lee Simas Porto
Rita Carolina Figueiredo Duarte
Resumo
O presente estudo teve por objetivo avaliar alterações no perfil metabólico de pacientes com leucemias agudas (LA) antes e após o início da terapia de indução. Foram incluídos 33 pacientes, 17 diagnosticados com LLA e 16 com LMA. Foi realizada análise de dados de quatro momentos distintos, ao diagnóstico (T0) e uma (T1), duas (T2) e três (T3) semanas após o início da terapia de indução. Os plasmas foram analisados no sistema Agilent HPLC 1260 Infinity II/Q-ToF - MS 6530. Os dados metabolômicos foram processados no XCMS Online e as análises estatísticas conduzidas no MetaboAnalyst. A anotação dos metabólitos foi realizada por meio de pesquisa na base de dados CEU Mass Mediator. Na LMA, foram selecionados, pela análise estatística univariada, cinco metabólitos discriminadores entre os tempos: 5-aminoimidazol ribonucleotídeo, esfingolipídeos, triglicerídeos, esteroides e a lisofosfatidilcolona LisoPC (16:1/0:0), que estão relacionados ao metabolismo de purinas e de lipídios. O aumento destes metabólitos na LMA está relacionado a elevada taxa de proliferação e demanda energética. Assim, a redução na intensidade destes após início da terapia, indica eficácia do tratamento. Entretanto, verificou-se que não houve redução na intensidade destes metabólitos após início da terapia em um grupo de indivíduos, sendo que destes 71% evoluíram para óbito e 57% eram portadores da mutação FLT3. Estes resultados evidenciaram uma associação entre o perfil metabólico e o prognóstico dos pacientes. Indivíduos com bom prognóstico apresentaram redução de metabólitos relacionados à proliferação celular e à evasão imune enquanto pacientes com desfecho adverso mantiveram níveis elevados desses metabólitos, indicando resistência metabólica. Na LLA, diversos features foram selecionados como discriminadores entre os tempos avaliados. Na análise T0 vs. T1, foram selecionados 153 features, 112 com intensidade reduzida e 41 com intensidade elevada. Após duas semanas de tratamento (T2) observou-se alteração em 514 features, sendo 287 reduzidas e 227 elevados. Já no tempo (T3), 713 features estavam com intensidade alterada, 412 elevados e 301 reduzidos. Foram identificados 12, 42 e 49 metabólitos nos tempos T1, T2 e T3, respectivamente. Dentre estes observou-se redução na abundância de ácidos graxos, acilcarnitinas, ácidos hidroxieicosatetraenoicos e diversos fosfolipídeos. A diminuição desses compostos reflete a redução da atividade metabólica associada a processos intensamente ativados em células leucêmicas. Observou-se elevação na intensidade de metabólitos associados ao metabolismo lipídico (fosfatidilserina, fosfatidilinositóis, glicerofosfoetanolamida, ácido fosfatídico, triglicerídeos etc.) após o início do tratamento da LLA, que pode estar associada à promoção da apoptose e à eliminação das células leucêmicas. No entanto, as alterações metabólicas após início do tratamento é um campo que ainda carece de mais estudos a fim de elucidar o papel desses metabólitos na resposta terapêutica da LLA. A análise de curvas ROC demonstrou que o ácido fosfatídico, a glicerofosfoetanolamida e os lisofosfolipídios apresentaram elevados valores de AUC, sendo capazes de discriminar pacientes com LLA antes e após o início da terapia, o que indica seu potencial como biomarcadores para monitoramento terapêutico. Em conjunto, os achados sugerem a ocorrência de uma reprogramação metabólica em pacientes com leucemias agudas após o início da terapia de indução e reforçam o potencial da metabolômica na identificação de biomarcadores associados à resposta terapêutica em LA.
Abstract
The present study aimed to evaluate alterations in the metabolic profile of patients with acute leukemias (AL) before and after the initiation of induction therapy. A total of 33 patients were included, 17 diagnosed with ALL and 16 with AML. Data were analyzed at four different time points: at diagnosis (T0) and after one (T1), two (T2), and three (T3) weeks of induction therapy. Plasma samples were analyzed using the Agilent HPLC 1260 Infinity II/Q-ToF 6530 system. Metabolomic data were processed with XCMS Online, and statistical analyses were conducted in MetaboAnalyst. Metabolite annotation was performed using the CEU Mass Mediator database. In AML, five discriminant metabolites between time points were identified by univariate statistical analysis: 5-aminoimidazole ribonucleotide, sphingolipids, triglycerides, steroids, and lysophosphatidylcholine LisoPC (16:1/0:0), all related to purine and lipid metabolism. The increase in these metabolites in AML was associated with high proliferative rate and energy demand. Their reduction following therapy indicated treatment efficacy. However, in a subset of patients who showed no reduction, 71% progressed to death and 57% carried the FLT3 mutation. These findings demonstrate an association between the metabolic profile and patient prognosis. Individuals with favorable outcomes exhibited decreased levels of metabolites related to cell proliferation and immune evasion, whereas those with adverse outcomes maintained elevated levels, suggesting metabolic resistance. In ALL, numerous features were selected as discriminators across time points. In the T0 vs. T1 comparison, 153 features were identified, with 112 decreased and 41 increased. After two weeks of treatment (T2), 514 features were altered (287 decreased, 227 increased). At T3, 713 features were altered (412 increased, 301 decreased). A total of 12, 42, and 49 metabolites were identified at T1, T2, and T3, respectively. Among these, a reduction in fatty acids, acylcarnitines, hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs), and various phospholipids was observed, reflecting decreased metabolic activity associated with processes highly activated in leukemic cells. Conversely, an increase in metabolites associated with lipid metabolism (phosphatidylserine, phosphatidylinositols, glycerophosphoethanolamine, phosphatidic acid, triglycerides, etc.) was detected after treatment initiation in ALL, which may be linked to apoptosis induction and leukemic cell clearance. Nonetheless, metabolic changes following treatment remain an underexplored field that requires further studies to clarify the role of these metabolites in ALL therapeutic response. ROC curve analysis revealed that phosphatidic acid, glycerophosphoethanolamine, and lysophospholipids showed high AUC values, discriminating ALL patients before and after therapy, thus indicating their potential as biomarkers for therapeutic monitoring. Overall, the findings suggest the occurrence of metabolic reprogramming in patients with acute leukemias following induction therapy and reinforce the potential of metabolomics for identifying biomarkers associated with therapeutic response in AL.
Assunto
Palavras-chave
Análise de dados metabolômicos, Reprogramação metabólica, Leucemia linfoblástica aguda, Leucemia mieloide aguda, Metabolismo, Terapia de indução