Papel da Angiotensina-(1-7) na inflamação aguda induzida por cristais de ácido úrico
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Luís Henrique Franco
Giselle Santos Magalhães
Giselle Santos Magalhães
Resumo
A gota é uma doença inflamatória causada pela deposição de cristais de urato
monossódico (MSU) nas articulações. O ataque agudo da gota começa pelo
reconhecimento dos cristais de MSU por células residentes articulares induzindo uma
resposta inflamatória local, desencadeada pela ativação do inflamassoma NLRP3 e
liberação de IL-1β. A sinalização provocada pela ligação da IL-1β ao seu receptor
promove a produção de agentes quimioatraentes, resultando no recrutamento de
neutrófilos que intensificam o processo inflamatório nas fases iniciais da resposta.
Ang-(1-7) é um peptídeo do sistema renina-angiotensina que atualmente vem se
destacando por suas funções no controle da resposta inflamatória. Dentre suas ações
estão a redução do nível de várias citocinas e quimiocinas, o que leva a uma redução
do acúmulo de células na cavidade articular, além da indução apoptose de neutrófilos
e sua eferocitose em modelos de artrite. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel
da Ang-(1-7) na inflamação aguda da gota. Os resultados apresentados mostram que
a Ang-(1-7) reduz a produção de mediadores inflamatórios e o acúmulo de neutrófilos
na articulação submetida a injeção intra-articular de cristais de MSU em
camundongos, enquanto o tratamento com o A-779, inibidor do receptor seletivo da
Ang-(1-7), demonstrou o papel da Ang-(1-7) endógena no controle do recrutamento
de neutrófilos. A Ang-(1-7) também reduziu a produção de IL-1β e TNF em
macrófagos peritoneais in vitro. Ainda, foi demonstrado que a Ang-(1-7) age
diretamente nos neutrófilos reduzindo a adesão celular in vivo e migração desses
leucócitos sob diferentes estímulos quimiotáticos, tanto in vivo quanto in vitro. Assim,
a Ang-(1-7) apresentou um papel anti-inflamatório na artrite gotosa, sugerindo uma
possível estratégica terapêutica para o tratamento da inflamação articular aguda
induzida pela deposição de cristais MSU.
Abstract
Gout is an inflammatory disease caused by the deposition of monosodium urate
crystals (MSU) in the joints. The acute attack of gout begins with the recognition of
MSU crystals by resident joint cells inducing a local inflammatory response triggered
by the activation of the NLRP3 inflammasome and release of IL-1β. The binding of IL-
1β to its receptor promotes the production of chemoatracting agents, resulting in the
recruitment of neutrophils that intensify the inflammatory process in the initial phases
of the response. Ang-(1-7) is a peptide from the renin-angiotensin system that is
currently highlighted for its functions in controlling the inflammatory response. Among
its actions are reducing the level of various cytokines and chemokines that leads to a
reduction or increase of cells in the joint cavity, in addition to the induction of neutrophil
apoptosis and its efferocytosis in arthritis models. The aim of this work was to evaluate
the role of Ang-(1-7) in an acute inflammation of gout. To do that, mice were submitted
to intra-articular injection of MSU crystals and treated or not with A-779, a selective
inhibitor of Ang-(1-7) receptor. The results show that Ang-(1-7) reduces the production
of inflammatory mediators and the accumulation of neutrophils in the joint in mice,
while treatment with A-779 demonstrated the role of endogenous Ang-(1-7) in
controlling the recruitment of neutrophils. Ang-(1-7) also reduced the production of IL-
1β and TNF-α in peritoneal macrophages in vitro. Results also show that Ang-(1-7)
acts directly on neutrophils, reducing cell adhesion in vivo and migration of these
leukocytes under different chemotactic stimuli, both in vivo and in vitro. Thus, Ang-(1-
7) has an anti-inflammatory role in gouty arthritis, suggesting a possible therapeutic
strategy for the treatment of acute joint inflammation induced by the deposition of MSU
crystals.
Assunto
Biologia celular, Gota, Angiotensinas
Palavras-chave
Artrite gotosa, Gota, Angiotensina-(1-7), Inflamação