New anti-SARS-CoV-2 aminoadamantane compounds as antiviral candidates for the treatment of COVID-19

Abstract

Aqui, a atividade antiviral de derivados de aminoadamantano foi avaliada contra SARS-CoV-2. Os compostos exibiram baixa citotoxicidade para células Vero, HEK293 e CALU-3 até uma concentração de 1.000 µM. A concentração inibitória (CI50) de aminoadamantano foi de 39,71 µM em células Vero CCL-81 e os derivados apresentaram valores de CI50 significativamente menores, especialmente para os compostos 3F4 (0,32 µM), 3F5 (0,44 µM) e 3E10 (1,28 µM). Além disso, os derivados 3F5 e 3E10 reduziram estatisticamente a intensidade de fluorescência da proteína S do SARS-CoV-2 de células Vero a 10 µM. A microscopia de transmissão confirmou a atividade antiviral dos compostos, que reduziram os efeitos citopáticos induzidos pelo vírus, como vacuolização, projeções citoplasmáticas e a presença de figuras de mielina derivadas da ativação celular diante da infecção. Além disso, foi possível observar uma redução de partículas virais aderidas à membrana celular e dentro de várias fábricas virais, especialmente após o tratamento com 3F4. Além disso, embora a análise de docking tenha mostrado interações favoráveis no sítio catalítico da Catepsina L, a atividade enzimática desta enzima não foi inibida significativamente in vitro. Os novos derivados apresentaram toxicidades previstas menores do que o aminoadamantano, o que foi observado em modelos de ratos ou camundongos. Por fim, ensaios antivirais in vivo de derivados de aminoadamantano em camundongos BALB/cJ após desafio com a cepa adaptada de SARS-CoV-2 para camundongos, corroboraram a robusta atividade antiviral do derivado 3F4, que foi maior do que o aminoadamantano e seus outros derivados. Portanto, os derivados de aminoadamantano apresentam potencial atividade antiviral de amplo espectro, o que pode contribuir para o tratamento da COVID-19 diante das variantes emergentes e reemergentes do SARS-CoV-2 preocupantes.