Potencial anti-viral do composto terpênico miriadenolídeo para o retrovírus HTLV-1
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
O HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus 1) possui distribuição cosmopolita, infectando milhões de pessoas. Este retrovírus é o agente causador de várias síndromes como a Mielopatia Associada ao HTLV / Paraparesia Espástica Tropical – HAM/TSP, uma doença de natureza degenerativa inflamatória, a Leucemia Linfoma de Células T do Adulto (ATL) uma doença de natureza neoplásica; estes adoecimentos desencadeiam manifestações debilitantes nos indivíduos infectados, sendo observadas altas taxas de morbidade e mortalidade. O desenvolvimento das doenças relacionadas ao HTLV-1 são em grande parte direcionadas pela atividade da proteína regulatória viral Tax, que modula a expressão de genes virais e celulares, favorecendo a instalação e agravamento das doenças relacionadas a este retrovírus. Considerando a gravidade do quadro clínico apresentado pelos indivíduos infectados pelo HTLV-1, especialmente no que se refere à cronificação e instalação do quadro de HAM/TSP e a ausência de um tratamento eficaz, faz-se necessário a busca de potenciais drogas a serem utilizadas como medicamentos. Neste contexto, diferentes estudos têm demonstrado o potencial terapêutico de compostos terpenos no tratamento de diferentes patologias. Dentre o grupo dos terpenos, destaca-se o diterpeno labdano miriadenolídeo (AMY) que apresenta atividade imunomodulatória, sendo observado efeito citotóxico em células cancerosas humanas, e, efeito antiinflamatório inibindo a produção de TNF-α, IL-12 e NO. Neste trabalho avaliou-se a atividade antiviral e imunomodulatória do composto diterpeno miriadenolídeo em células permanentemente infectadas pelo HTLV-1. O AMY reduziu a acumulação de mensageiros codificadores de proteínas estruturais e não estruturais, bem como de proteínas do capsídeo, envelope e a proteína Tax. Este diterpeno também modulou a expressão de diferentes genes da resposta imune inata responsivo aos receptores tipo Toll, NOD e RIG e via INF, além de reduzir a expressão da citocina pró-inflamatória IL-6. Ensaios com microscopia eletrônica, confocal e de força atômica mostraram a redução no número de partículas e alteração do biofilme induzido pelo vírus, necessário para a transmissão viral célula a célula.
Abstract
The HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus 1) infection is intractable and endemic in many
countries, having a worldwide distribution. This retrovirus can be considered a neglected public
health problem and is the causative agent of Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and HTLVAssociated Myelopathy / Tropical Spastic Paraparesis - HAM / TSP, a degenerative/inflammatory
disease. The myelopathy trigger debilitating manifestations in infected individuals, and are
observed high rates of morbidity and mortality. The development of diseases related to HTLV-1
are largely driven by the activity of the viral regulatory protein Tax, which modulates the
expression of viral and cellular genes, favoring the installation and aggravation of diseases related
to this retrovirus. Considering the severity of the clinical presentation of individuals infected with
HTLV-1, especially with regard to the slowly progressive disorder resulting from a chronic
immune inflammation and the lack of effective treatment, it is necessary to search for potential
drugs to be used in therapeutic approach. In this context, studies have demonstrated the potential
of terpene compounds in the treatment of many syndromes, highlighting the diterpene labdane
(AMY), which has immunomodulatory activity specially showed by the inhibited production of
TNF-α, IL-12 and NO. In this study was evaluated the antiviral and immunomodulatory activity of
the diterpene compound in cells permanently infected with HTLV-1. AMY reduced accumulation
of viral RNA messengers encoding structural and nonstructural proteins, besides negative
regulation of the viral proteins, especially p19 e gp46. Cells treated with AMY also showed
modulation on the interferon type I pathway, and reduced the production of proinflammatory
cytokine IL-6. The transmission electron microscopy, confocal and atomic force microscopy assays
showed a reduction in the number of HTLV-1 particles in treated cells compared to mock cells,
and a induced either a reduction in the viral biofilm which is required for cell to cell viral
transmission.
Assunto
Microbiologia, Vírus Linfotrópico T Tipo 1 Humano, Terpenos, Antivirais
Palavras-chave
HTLV-1, Terpenóides, Miriadenolídeo, Atividade antiviral
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