Anti-Bronchospasmodic Effect of JME-173, a Novel Mexiletine Analog Endowed With Highly Attenuated Anesthetic Activity
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Efeito antibroncoespasmódico do JME-173, um novo análogo da mexiletina com atividade anestésica altamente atenuada
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Resumo
Anestésicos locais (ALs), como lidocaína e mexiletina, inibem a broncoconstrição em asmáticos, mas os efeitos adversos limitam seu uso para essa aplicação clínica específica. Neste estudo, descrevemos as propriedades antiespasmódicas do análogo da mexiletina 2-(2-aminopropoxi)-3,5-dimetil-4-Br-benzeno (JME-173), que foi sintetizado e avaliado quanto à sua capacidade de induzir atividade reduzida sobre o Na+.+canais. A eficácia do JME-173 foi avaliada utilizando anéis traqueais de rato, uma linhagem celular GH3 e cardiomiócitos de camundongo para acessar alterações na contração do músculo liso e Na+e Ca++correntes iônicas, respectivamente. Broncoespasmo e hiper-reatividade das vias aéreas (HRA) foram estudados utilizando pletismografia barométrica de corpo inteiro em camundongos A/J. Observamos que a potência do JME-173 foi 653 vezes menor que a da mexiletina na inibição de Na+correntes, mas 12 vezes maior na inibição do Ca do tipo L++correntes. O JME-173 também foi mais potente que a mexiletina na inibição da contração traqueal induzida por carbacol, alérgeno e cálcio extracelular.++ou provocações com ortovanadato de sódio. O efeito do JME-173 na contração traqueal induzida por carbacol permaneceu inalterado em condições de anéis desepitelizados, bloqueio do receptor β2 ou inibição da adenilato ciclase. Quando administrados por via oral, o JME-173 e a teofilina inibiram o broncoespasmo induzido por metacolina em pontos de tempo de 1 e 3 horas após o tratamento, enquanto apenas o JME-173 permaneceu ativo por pelo menos 6 horas. Além disso, o JME-173 também inibiu a hiperresponsividade das vias aéreas (HVA) em um modelo murino de inflamação pulmonar induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Assim, o análogo da mexiletina, JME-173, apresenta atividade altamente atenuada sobre o Na+canais e propriedades antiespasmódicas otimizadas, em um mecanismo que é, pelo menos em parte, mediado pela regulação do Ca++influxo em direção ao citosol. Assim, o JME-173 é uma alternativa promissora para o tratamento de condições clínicas caracterizadas por broncoconstrição com risco de vida.
Abstract
Local anesthetics (LAs), such as lidocaine and mexiletine, inhibit bronchoconstriction in asthmatics, but adverse effects limit their use for this specific clinical application. In this study, we describe the anti-spasmodic properties of the mexiletine analog 2-(2-aminopropoxy)-3,5-dimethyl, 4-Br-benzene (JME-173), which was synthesized and screened for inducing reduced activity on Na+ channels. The effectiveness of JME-173 was assessed using rat tracheal rings, a GH3 cell line and mouse cardiomyocytes to access changes in smooth muscle contraction, and Na+, and Ca++ionic currents, respectively. Bronchospasm and airway hyper-reactivity (AHR) were studied using whole-body barometric plethysmography in A/J mice. We observed that the potency of JME-173 was 653-fold lower than mexiletine in inhibiting Na+ currents, but 12-fold higher in inhibiting L-type Ca++ currents. JME-173 was also more potent than mexiletine in inhibiting tracheal contraction by carbachol, allergen, extracellular Ca++, or sodium orthovanadate provocations. The effect of JME-173 on carbachol-induced tracheal contraction remained unaltered under conditions of de-epithelized rings, β2-receptor blockade or adenylate cyclase inhibition. When orally administered, JME-173 and theophylline inhibited methacholine-induced bronchospasm at time points of 1 and 3 h post-treatment, while only JME-173 remained active for at least 6 h. In addition, JME-173 also inhibited AHR in a mouse model of lipopolysaccharide (LPS)-induced lung inflammation. Thus, the mexiletine analog JME-173 shows highly attenuated activity on Na+ channels and optimized anti-spasmodic properties, in a mechanism that is at least in part mediated by regulation of Ca++ inflow toward the cytosol. Thus, JME-173 is a promising alternative for the treatment of clinical conditions marked by life-threatening bronchoconstriction.
Assunto
Broncoconstrição, Asma, Anestésicos locais, Bloqueadores dos canais de sódio, Anti-inflamatórios
Palavras-chave
Local anesthetic, Airway hyper-reactivity, Asthma, Bronchodilator, Anti-inflammatory
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https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2020.01159/full