Functional inhibition of host histone deacetylases (HDACs) enhances in vitro and in vivo anti-mycobacterial activity in human macrophages and in zebrafish

Abstract

O aumento rápido e persistente de infecções por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) resistentes a medicamentos apresenta problemas globais crescentes no combate à tuberculose (TB), levando ao desenvolvimento de estratégias alternativas, incluindo terapia dirigida ao hospedeiro (HDT). Uma vez que o Mtb é um patógeno intracelular com uma notável capacidade de manipular as vias de sinalização intracelular do hospedeiro para escapar da defesa do hospedeiro, a reprogramação farmacológica do sistema imunológico representa uma nova estratégia terapêutica potencialmente poderosa que deve ser eficaz também contra o Mtb resistente a medicamentos. Aqui, descobrimos que as interações hospedeiro-patógeno em macrófagos humanos primários infectados com Mtb afetaram as características epigenéticas do hospedeiro, modificando os níveis transcriptômicos da histona desacetilase (HDAC). Além disso, a inibição de amplo espectro de HDACs aumentou a resposta antimicrobiana de macrófagos pró-inflamatórios (Mϕ1) e macrófagos anti-inflamatórios (Mϕ2), enquanto a inibição seletiva de HDACs classe IIa diminuiu principalmente o crescimento bacteriano em Mϕ2. Além disso, a inibição química da atividade de HDAC durante a diferenciação polarizou os macrófagos em um fenótipo mais bactericida com uma diminuição concomitante nos níveis de secreção de citocinas inflamatórias. É importante ressaltar que a inibição química in vivo da atividade de HDAC em embriões de peixe-zebra infectados com Mycobacterium marinum, um modelo animal bem caracterizado para tuberculose, reduziu significativamente a carga micobacteriana, validando nossos achados in vitro em macrófagos humanos primários. Coletivamente, esses dados identificam HDACs como alvos hospedeiros drogáveis para HDT contra Mtb intracelular.