Avaliação do efeito e mecanismo antinociceptivo do canabidiol frente a dor neuropática ciática
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
INTRODUÇÃO: A neuropatia tem alta prevalência na população mundial, o que provavelmente se deve ao fato de essa síndrome ser causada por por uma lesão do sistema nervoso central ou periférico que pode ser originada procedimentos, doenças e infecções. A dor neuropática representa um desafio significativo para a prática clínica, pois é resistente a muitos medicamentos analgésicos, como opioides e anti-inflamatórios não esteroides. Apesar de serem classificados como medicamentos de primeira linha, os antidepressivos ou anticonvulsivantes não reduzem a dor neuropática em muitos pacientes, além de apresentarem vários efeitos adversos, Assim como várias evidências sugerem o uso de alguns agentes antidepressivos para tratar a dor persistente e a dor neuropática, estudos também relataram o efeito antinociceptivo do canabidiol em diferentes modelos animais de dor, incluindo a dor neuropática. No entanto, os mecanismos de ação precisam ser mais bem investigados. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é avaliar a hipótese de que o mecanismo antinociceptivo do canabidiol administrado perifericamente para o tratamento da dor neuropática se dá por meio da ativação dos sistemas serotoninérgico, dopaminérgico e noradrenérgico. MÉTODOS: A dor neuropática foi induzida pela constrição do nervo ciático e o limiar nociceptivo foi medido usando o teste de compressão da pata em camundongos. O canabidiol, os antagonistas farmacológicos e os inibidores foram administrados por via intraplantar no 15º dia após a cirurgia, com exceção dos medicamentos usados no teste de avaliação da coordenação motora, que também foram administrados por via intraperitoneal. RESULTADOS: A cirurgia de constrição do nervo ciático foi eficaz na indução de neuropatia, uma vez que a compressão do nervo causa desmielinização, o que resulta em um aumento da excitabilidade neural. O canabidiol (CBD) causou antinocicepção de maneira dose- dependente, mostrando um efeito máximo na dose mais alta de 30 µg/pata, 30 minutos após a administração intraplantar. Essa dose não é capaz de causar sedação ou ataxia, já que os animais tiveram o mesmo tempo de permanência na haste giratória no teste RotaRod que os do grupo controle. Todos os experimentos farmacológicos subsequentes foram realizados no 15º dia após a cirurgia. Na via serotoninérgica, o antagonista dos receptores 5-HT2A cetanserina , 5-HT1B isamoltano e 5-HT3 ondrasetrona,. Para avaliação da participação da via dopaminérgica, foram utilizados os antagonistas dos receptoresremoxipride, U99194 e L- 745, antagonistas seletivos dos receptores D2, D3 e D4, e da via noradrenérgica foram utilizados os antagonista dos receptores α1-adrenérgicos prazosina, antagonista dos receptores α2-adrenérgicos ioimbina, antagonista β-adrenérgico não seletivo propranolol, e o antagonista α e β-adrenérgico labetalol. A inibição da recaptação de serotonina (5-HT), dopamina (DA), além da inibição da enzima COMT, responsável pelo metabolismo da
noradrenalina, com os fármacos escitalopram, GBR-12783 e nitecapone, respectivamente, foram capazes de potencializar a antinocicepção causada por uma dose intermediária de 10 µg/pata de CBD. Conclusões: O CBD tem um efeito antinociceptivo no modelo de dor neuropática quando administrado perifericamente e esse efeito é mediado pela ativação de receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos endógenos nos tecidos periféricos. Apoio financeiro: CNPq e CAPES.
Abstract
INTRODUCTION: Neuropathy is highly prevalent in the world population, which is probably due to the fact that this syndrome is caused by an injury to the central or peripheral nervous system that can originate in procedures, diseases and infections. Neuropathic pain represents a significant challenge for clinical practice, as it is resistant to many analgesic medications, such as opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Despite being classified as first- line medications, antidepressants or anticonvulsants do not affect neuropathic pain in many patients, in addition to presenting several adverse effects. Just as several pieces of evidence suggest the use of some antidepressant agents to treat persistent pain and neuropathic pain, studies also report the antinociceptive effect of cannabidiol in different animal models of pain, including neuropathic pain. However, the mechanisms of action need to be further investigated. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the hypothesis that the antinociceptive mechanism of peripherally administered cannabidiol for the treatment of neuropathic pain occurs through the activation of the serotonergic, dopaminergic and noradrenergic systems. METHODS: Neuropathic pain was caused by sciatic nerve constriction and nociceptive thresholds were measured using the paw specification test in mice. Cannabidiol, pharmacological antagonists and inhibitors were administered intraplantarly on the 15th day after surgery, except for the drugs used in the motor coordination assessment test, which were also administered intraperitoneally. RESULTS: Sciatic nerve constriction surgery was effective in inducing neuropathy, since nerve extension causes demyelination, which results in increased neural excitability. Cannabidiol (CBD) caused antinociception in a dose-dependent manner, showing a maximal effect at the highest dose of 30 µg/paw, 30 minutes after intraplantar administration. This dose was not capable of causing sedation or ataxia, since the animals remained on the rotating rod for the same time in the RotaRod test as the control group. All subsequent pharmacological experiments were performed on the 15th day after surgery. In the serotonergic pathway, the 5-HT2A receptor antagonist ketanserin, 5-HT1B isamoltan and 5-HT3 ondrasetron,. To evaluate the participation of the dopaminergic pathway, the following receptor antagonists were used: remoxipride, U99194 and L-745, selective antagonists of D2, D3 and D4 receptors; and the noradrenergic pathway, the α1-adrenergic receptor antagonist prazosin, α2-adrenergic receptor antagonist yohimbine, non-selective β-adrenergic antagonist propranolol, and the α and β-adrenergic antagonist labetalol. The prevention of serotonin (5-HT) and dopamine (DA) reuptake, in addition to the inhibition of the COMT enzyme, responsible for the metabolism of noradrenaline, such as the drugs escitalopram, GBR-12783 and nitecapone, respectively, were able to potentiate the antinociception caused by an adequate dose of 10 µg/paw of CBD. Conclusions: CBD has an antinociceptive effect in the neuropathic pain model when
administered peripherally and this effect is mediated by the activation of endogenous serotonergic, dopaminergic and noradrenergic receptors in peripheral tissues. Financial support: CNPq and CAPES.
Assunto
Farmacologia, Canabidiol, Dor, Canabinoides, Serotoninérgicos, Dopaminérgicos, Neurônios Adrenérgicos
Palavras-chave
Canabidiol, Dor neuropática, Sistema canabinoide, Sistema serotoninérgico, Sistema dopaminérgico e sistema noradrenérgico