The Combined Deficiency of Immunoproteasome Subunits Affects Both the Magnitude and Quality of Pathogen- and Genetic Vaccination-Induced CD8+ T Cell Responses to the Human Protozoan Parasite Trypanosoma cruzi
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Universidade Federal de Minas Gerais
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A deficiência combinada de subunidades do imunoproteassoma afeta tanto a magnitude quanto a qualidade das respostas de células T CD8 + induzidas por patógenos e vacinação genética contra o protozoário parasita humano Trypanosoma cruzi
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Resumo
As subunidades β1i , β2i e β5i do imunoproteassoma desempenham um papel importante na definição do repertório de epítopos restritos ao MHC de classe I. No entanto, o impacto da deficiência combinada das três subunidades do imunoproteassoma no desenvolvimento da imunidade protetora contra patógenos intracelulares não foi investigado. Aqui, demonstramos que os imunoproteassomas desempenham um papel fundamental na resistência do hospedeiro e na proteção induzida por vacinação genética contra o patógeno humano Trypanosoma cruzi (agente causador da doença de Chagas), cuja imunidade depende de células T CD8+ e IFN-γ (o indutor clássico do imunoproteassoma). Observamos que a infecção por T. cruzi desencadeia a transcrição de genes do imunoproteassoma, tanto em camundongos quanto em humanos. É importante ressaltar que animais geneticamente vacinados ou infectados por T. cruzi apresentam imunidade mediada por células T CD8 + e IFN-γ . Camundongos triplamente nocauteados (TKO) para β1i , β2i e β5i infectados com T. cruzi apresentaram frequências e números significativamente menores de células T efetoras CD8 + esplênicas (CD8 + CD44 <sup>alto </sup> CD62L <sup>baixo</sup> ) específicas para o epítopo imunodominante (VNHRFTLV) de T. cruzi previamente caracterizado e restrito a H-2K<sup> b </sup> . Não apenas a quantidade, mas também a qualidade das respostas de células T CD8 + específicas para o parasita foi alterada em camundongos TKO. Assim, a frequência de células duplamente positivas (IFN-γ + /TNF + ) ou positivas apenas (IFN-γ + ) específicas para os epítopos imunodominantes e subdominantes de T. cruzi restritos a H - 2K<sup> b </sup> foi maior em camundongos WT, enquanto células positivas apenas para TNF prevaleceram entre as células T CD8 + de camundongos TKO. Em contraste com seus homólogos WT, os animais TKO também foram letalmente suscetíveis a T. cruzi . desafio com T. cruzi , mesmo após vacinação protetora com vetores de DNA e adenovirais. Concluímos que as subunidades do imunoproteassoma são determinantes-chave na resistência do hospedeiro à infecção por T. cruzi , influenciando tanto a magnitude quanto a qualidade das respostas das células T CD8 + .
Abstract
The β1i, β2i and β5i immunoproteasome subunits have an important role in defining the repertoire of MHC class I-restricted epitopes. However, the impact of combined deficiency of the three immunoproteasome subunits in the development of protective immunity to intracellular pathogens has not been investigated. Here, we demonstrate that immunoproteasomes play a key role in host resistance and genetic vaccination-induced protection against the human pathogen Trypanosoma cruzi (the causative agent of Chagas disease), immunity to which is dependent on CD8+ T cells and IFN-γ (the classical immunoproteasome inducer). We observed that infection with T. cruzi triggers the transcription of immunoproteasome genes, both in mice and humans. Importantly, genetically vaccinated or T. cruzi-infected β1i, β2i and β5i triple knockout (TKO) mice presented significantly lower frequencies and numbers of splenic CD8+ effector T cells (CD8+CD44highCD62Llow) specific for the previously characterized immunodominant (VNHRFTLV) H-2Kb-restricted T. cruzi epitope. Not only the quantity, but also the quality of parasite-specific CD8+ T cell responses was altered in TKO mice. Hence, the frequency of double-positive (IFN-γ+/TNF+) or single-positive (IFN-γ+) cells specific for the H-2Kb-restricted immunodominant as well as subdominant T. cruzi epitopes were higher in WT mice, whereas TNF single-positive cells prevailed among CD8+ T cells from TKO mice. Contrasting with their WT counterparts, TKO animals were also lethally susceptible to T. cruzi challenge, even after an otherwise protective vaccination with DNA and adenoviral vectors. We conclude that the immunoproteasome subunits are key determinants in host resistance to T. cruzi infection by influencing both the magnitude and quality of CD8+ T cell responses.
Assunto
Trypanosoma cruzi, Doença de chagas, Imunidade celular, Linfócitos T CD8-Positivos
Palavras-chave
Cytotoxic T cells, T cells, Trypanosoma cruzi, Parasitic diseases, Vaccination and immunization, Cell staining, Major histocompatibility complex, Spleen
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https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005593