The importance of good practices and false hits for QSAR-driven virtual screening real application: a SARS-CoV-2 main protease (Mpro) case study

Abstract

Abordagens de design de medicamentos assistido por computador (CADD), como aquelas que empregam métodos de relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR), são conhecidas por sua capacidade de descobrir novos dados de grandes bancos de dados. Essas abordagens podem ajudar a aliviar a falta de dados biológicos e químicos, mas algumas previsões não geram informações positivas suficientes para serem úteis para triagens biológicas. Modelos QSAR são frequentemente empregados para explicar dados biológicos de produtos químicos e para projetar novos produtos químicos com base em suas previsões. Nesta revisão, discutimos a importância do tamanho do conjunto de dados com foco em acertos falsos para abordagens QSAR. Avaliamos os desafios e a confiabilidade de uma estratégia in silico inicial para a triagem virtual de moléculas bioativas. Por fim, apresentamos um estudo de caso relatando uma abordagem combinada de modelos de relação quantitativa estrutura-atividade (HQSAR) baseados em holograma e QSAR baseado em floresta aleatória (RF-QSAR), com base nas estruturas 3D de 25 inibidores sintéticos de SARS-CoV-2 Mpro, para rastrear virtualmente novos compostos para potenciais inibidores da atividade enzimática. Neste estudo, modelos ótimos foram selecionados e empregados para prever inibidores de Mpro do banco de dados Brazilian Compound Library (BraCoLi). Vinte e quatro compostos foram então avaliados contra SARS-CoV-2 Mpro a 10 µM. No momento deste estudo (março de 2021), a disponibilidade de inibidores de Mpro variados e diferentes que foram relatados definitivamente afetou a confiabilidade do nosso trabalho. Como nenhum acerto foi obtido, o tamanho do conjunto de dados, os parâmetros empregados, as validações externas, bem como o domínio de aplicabilidade (AD) puderam ser considerados em relação à contribuição de dados de acertos falsos, visando aprimorar o design e a descoberta de novas moléculas bioativas.