Síntese, caracterização, avaliação da atividade antimicrobiana e biodistribuição de Jeleína-I contra isolados clínicos de Acinetobacter baumannii
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Autor(es)
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Vasco Ariston de Carvalho Azevedo
Magna Cristina de Paiva
Luciene das Graças Mota
Ricardo José Alves
Magna Cristina de Paiva
Luciene das Graças Mota
Ricardo José Alves
Resumo
As infecções bacterianas emergentes representam uma séria ameaça para a saúde humana. Neste cenário, Acinetobacter baumannii torna-se uma preocupação particular devido aos seus fenótipos de resistência antimicrobiana, especialmente aos carbapenêmicos. Além disso, a estagnação no desenvolvimento de antimicrobianos eficientes evidencia a necessidade da busca por novas estratégias terapêuticas. Os peptídeos antimicrobianos como jeleína-I apresentam-se como uma classe promissora. Neste trabalho, caracterizamos a atividade de jeleína-I isolado ou em combinação com antimicrobianos convencionais contra isolados clínicos de A. baumannii com diferentes fenótipos de resistência, além de investigar a interação peptídeo-membrana em meios biomiméticos e seu potencial como um peptídeo radiotraçador. Jeleína- I apresentou resultados in vitro promissores, evidenciando seu potencial como agente antimicrobiano eficaz contra cepas de A. baumannii resistentes aos carbapenêmicos. A análise integrada dos dados de ITC, SPR e DLS, juntamente com a evidência de bacteriólise, indica que seu mecanismo de ação envolve uma interação seletiva com a membrana bacteriana, promovendo sua ruptura. Observou-se também uma sinergia significativa com classes antimicrobianas como carbapenêmicos, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos, além da ressensibilização de cepas à colistina, o que reforça seu potencial como adjuvante terapêutico, capaz de restaurar a eficácia de antimicrobianos comprometidos pela resistência antimicrobiana. Notavelmente, jeleína-I, isolada ou em combinação com meropenem, superou a polimixina B na inibição de biofilmes, aspecto de grande relevância clínica, considerando sua associação à persistência das infecções e à falha terapêutica. No entanto, a exposição da cepa AC 37 ao peptídeo resultou no aumento da concentração bactericida mínima (CBM), sugerindo possível indução de resistência, o que desafia a suposição comum de que peptídeos antimicrobianos apresentam baixa propensão à seleção de resistência. Em paralelo, o complexo 99m-Tc-HYNIC-βAla-Jeleína-I demonstrou retenção preferencial em locais de infecção bacteriana, destacando-se como um promissor agente de diagnóstico, por imagem, de foco infeccioso por A.baumannii. Com ampla atividade antimicrobiana, efeito antibiofilme, sinergia com antimicrobianos convencionais e potencial para uso diagnóstico, jeleína-I representa um avanço conceitual no combate a infecções por A. baumannii, embora também evidencie os desafios da translação de PAMs da bancada para a prática clínica.
Abstract
Emerging bacterial infections pose a serious threat to human health. In this scenario, Acinetobacter baumannii is of particular concern due to its resistance to antimicrobials, especially carbapenems. In addition, the stagnation in the development of efficient antimicrobials underlines the need to search for new therapeutic strategies. Antimicrobial peptides such as jelleine-I appear to be a promising class. In this work, we characterized the activity of jelleine-I alone or in combination with conventional antimicrobials against clinical isolates of A. baumannii with different resistance phenotypes and furthermore investigated the peptide-membrane interaction in biomimetic media and its potential as a radiotracer peptide. Jelleine-I showed promising in vitro results demonstrating its potential as an effective antimicrobial agent against carbapenem-resistant strains of A. baumannii. An integrated analysis of ITC, SPR and DLS data as well as evidence of bacteriolysis indicates that the mechanism of action involves an interactive interaction with the bacterial membrane that promotes its rupture. Significant synergy with antimicrobial classes such as carbapenems, fluoroquinolones and aminoglycosides were also observed, as well as resensitization of strains to colistin, highlighting its potential as a therapeutic adjuvant capable of restoring the efficacy of antimicrobials compromised by antimicrobial resistance. Notably, jelleine-I, alone or in combination with meropenem, outperformed polymyxin B in inhibiting biofilms, an aspect of great clinical relevance considering that it is associated with persistent infections and treatment failure. However, exposure of the AC 37 strain to the peptide led to an increase in the minimum bactericidal concentration (MBC), suggesting a possible induction of resistance, challenging the common assumption that antimicrobial peptides have a low propensity to select for resistance. In parallel, the 99m-Tc-HYNIC-βAla-Jelleine-I complex showed preferential retention at sites of bacterial infection, making it a promising diagnostic agent by images to infeccious focus due to A.baumannii. With its broad-spectrum antimicrobial activity, anti-biofilm activity, synergy with causative antimicrobials and potential for diagnostic use, Jelleine-I represents a conceptual advance in the fight against A. baumannii infections, although it also highlights the challenges in translating AMPs from research to clinical practice.
Assunto
Peptídeos antimicrobianos, Acinetobacter baumannii, Infecções por Acinetobacter
Palavras-chave
Peptídeos antimicrobianos, Acinetobacter baumannii, Infecções por Acinetobacter, Resistência Bacteriana a Medicamentos