Mapeamento de correspondências hidrofóbicas em complexos serino peptidases e inibidores proteicos através da varredura de agrupamento espectral
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
Na formação de complexos proteína-proteína, as interações hidrofóbicas desempenham
um papel importante no reconhecimento molecular. Neste trabalho, foram analisadas
as correspondências hidrofóbicas entre superfícies de serino peptidases e seus inibidores
protéicos. Cada patch hidrofóbico foi determinado em nível atômico como sendo constituído
de átomos previamente classificados como apolares e polares, e organizados em uma
rede de contatos por meio de grafos. Tanto o mapeamento das interfaces quanto os pesos
das interações entre átomos das peptidases com respectivos inibidores foram definidos
pela metodologia Silveira-Romanelli (SR) com base nas áreas de contatos. Para a identificaação
das correspondências, foi aplicado o agrupamento espectral utilizando matrizes
Laplacianas normalizadas, representativas de 36 complexos não-redundantes de enzimas
do tipo tripsina e tipo subtilisina, e respectivos inibidores, filtrados do PDB, com informações
do MEROPS e PFAM. Por meio de uma varredura realizada variando-se o número de
agrupamentos e considerando-se o coeficiente de silhueta como medida de qualidade dos
mesmos, foi possível chegar a um modelo geral, onde cada complexo apresenta de 2 a 6
regiões hidrofóbicas complementares entre enzima-inibidor. Essa hidrofobicidade inerente
a todas as regiões ajudaria a explicar o sucesso do trabalho pioneiro de SCHECHTER &
BERGER - 1967, em usar polialaninas (um peptídeo todo hidrofóbico) como sondas para
os primeiros mapeamentos das interfaces em peptidases. Nos 36 complexos analisados,
as regiões também parecem formar uma superestrutura anelar ou semianelar hidrofóbica,
algo semelhante aos O-rings identificados por BORGAN & THORN - 1998, eu seu clássico
artigo sobre a organização de hot spots em interfaces proteína-proteína. Essa superestrutura
anelar hidrofóbica em enzimas poderia ter efeitos sobre as águas de solvatação, de
modo a interferir no padrão das flutuações de densidade local do solvente, algo que CHANDLER
- 2005 e outros autores vêm demonstrando ser fundamental para as complexações
proteína-proteína.
Abstract
In the formation of protein-protein complexes, hydrophobic interactions play an
important role in molecular recognition. In this study, the hydrophobic correspondences
between serine peptidases surfaces and their protein inhibitors were analyzed. Each hy-
drophobic patch was determined at atomic level featuring atoms previously classified as
polar and non-polar, and organized in a graph contact network. Both the mapping of the
interfaces and the weight of the interactions between peptidase atoms with their respec-
tive inhibitors were set by the Silveira-Romanelli (SR) methodology, based on the areas
of contacts. In order to identify correspondences, the spectral clustering using normalized
Laplacian matrices was applied. These matrices represented 36 non-redundant complexes
of trypsin-like and subtilisin-like enzymes and their respective inhibitors, PDB filtered,
with information from MEROPS and PFAM. By means of a sweep carried out altering
the number of clustering and considering the silhouette coefficient as a measure of their
quality, it was possible to reach a general model, in which each complex shows from 2
to 6 complementary hydrophobic regions between enzyme-inhibitor. Such hydrophobi-
city inherent to all regions could help explain the success of SCHECHTER & BERGER
- 1967’s pioneering work, which used polyalanines (an entirely hydrophobic peptide) as
probes for the first mappings of the interfaces in peptidases. In the 36 analyzed com-
plexes, the regions also seem to form a hydrophobic ring or semi-annular superstructure,
resembling the O-rings identified by BORGAN & THORN - 1998, in their classic paper
on the organization of hot spots in protein-protein interfaces. This hydrophobic ring-
like superstructure in enzymes might affect solvation water, interfering with the pattern
of fluctuation of the solvent local density, a fundamental aspect for the protein-protein
complexes, as shown by CHANDLER - 2005 and other authors.
Assunto
Bioinformática, Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas, Inibidores da Tripsina, Subtilisina
Palavras-chave
Região Hidrofóbica, Inibidores de Tripsina e Subtilisina, Agrupamento Espectral, Estrutura Anelar Hidrofóbica