Fusões gênicas em pacientes com câncer epitelial de ovário: um estudo clínico e funcional
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Luciana Maria Silva
Luciane Sussuchi da Silva
Luciane Sussuchi da Silva
Resumo
O câncer de ovário é a oitava neoplasia mais comum entre mulheres e o tumor ginecológico
mais letal globalmente. Fusões gênicas são consideradas precursores, biomarcadores e/ou alvos
terapêuticos em diversos tumores, ajudando no diagnóstico e manejo dos pacientes. Neste
estudo, foram avaliadas amostras de tecido tumoral fixadas em formaldeído e incluídas em
parafina (FFPE) de 24 pacientes com câncer epitelial de ovário atendidas no Hospital
Luxemburgo do Instituto Mário Penna entre 2015 a 2019. O DNA e RNA extraídos dessas
amostras foram sequenciados utilizando o painel QIAseq Multimodal Pan-Cancer (Qiagen). A
detecção das fusões gênicas foi feita com o programa QIAGEN CLC Genomics Workbench 23.
Realizou-se PCR convencional de PCR hemi-nested para validação das fusões. O docking
Molecular foi realizado pelo programa MOE, e demais análises in silico foram feitas a partir
de programas, ferramentas e bancos de dados disponíveis publicamente. Cinco fusões foram
identificadas em cinco pacientes: KDM7A-BRAF, BRAF-TMEM178B, BRCA1-VAT1,
NOTCH2NLB-NOTCH2 e NOTCH2-NOTCH2NLB, sendo a última a única recorrente, presente
em três dos cinco casos. Contudo, fusões envolvendo NOTCH2 e NOTCH2NLB foram
desconsideradas devido à alta probabilidade de se tratarem de falso-positivos em razão da
homologia entre estes genes. A fusão BRCA1-VAT1 pode impactar o reparo por recombinação
homóloga, inibir apoptose e favorecer a síntese de lipídios, contribuindo para o aumento da
demanda energética tumoral. Já as fusões BRAF-TMEM178B e KDM7A-BRAF podem
desregular vias de sinalização cruciais para a proliferação celular, como MAPK/ERK e PI3K,
além de afetar a regulação epigenética por meio da modificação na condensação da cromatina.
As análises sugerem que as fusões BRCA1-VAT1, BRAF-TMEM178B e KDM7A-BRAF
poderiam contribuir para a carcinogênese ovariana, especialmente em casos de recidiva, já que,
no tumor primário, sua frequência é reduzida – exceto para BRAF-TMEM178B, detectada em
alta frequência. Como próximos passos será importante uma caracterização mais detalhada do
perfil de mutações dos tumores das pacientes. Os achados deste estudo reforçam a importância
da caracterização de fusões gênicas em tumores ovarianos, destacando seu papel na biologia do
câncer epitelial de ovário e a necessidade de investigações adicionais para compreender seu
impacto e potenciais implicações clínicas.
Abstract
Ovarian cancer is the eighth most common malignancy among women and the most lethal
gynecologic tumor worldwide. Gene fusions are considered precursors, biomarkers, and/or
therapeutic targets in various tumors, aiding in patient diagnosis and management. In this study,
formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue samples from 24 patients with
epithelial ovarian cancer treated at Hospital Luxemburgo of the Instituto Mário Penna between
2015 and 2019 were analyzed. DNA and RNA extracted from these samples were sequenced
using the QIAseq Multimodal Pan-Cancer panel (Qiagen). Gene fusion detection was
performed using the QIAGEN CLC Genomics Workbench 23 software. Conventional PCR and
hemi-nested PCR were conducted for fusion validation. Molecular docking was performed
using the MOE software, and additional in silico analyses were carried out using publicly
available programs, tools, and databases. Five fusions were identified in five patients: KDM7A-
BRAF, BRAF-TMEM178B, BRCA1-VAT1, NOTCH2NLB-NOTCH2, and NOTCH2-
NOTCH2NLB, with the latter being the only recurrent fusion, present in three of the five cases.
However, fusions involving NOTCH2 and NOTCH2NLB were disregarded due to the high
likelihood of being false positives resulting from gene homology. The BRCA1-VAT1 fusion
may impact homologous recombination repair, inhibit apoptosis, and promote lipid synthesis,
contributing to increased tumor energy demand. Meanwhile, the BRAF-TMEM178B and
KDM7A-BRAF fusions may dysregulate key signaling pathways involved in cell proliferation,
such as MAPK/ERK and PI3K, in addition to affecting epigenetic regulation through chromatin
condensation modification. The analyses suggest that the BRCA1-VAT1, BRAF-TMEM178B,
and KDM7A-BRAF fusions could contribute to ovarian carcinogenesis, particularly in
recurrent cases, as their frequency is low in primary tumors—except for BRAF-TMEM178B,
which was detected at high frequency. As a next step, a more detailed characterization of the
mutational profiles of the patients' tumors will be crucial. The findings of this study reinforce
the importance of characterizing gene fusions in ovarian tumors, highlighting their role in the
biology of epithelial ovarian cancer and the need for further investigations to understand their
impact and potential clinical implications.
Assunto
Genética, Câncer de Ovário, Carcinoma Epitelial do Ovário, Fusão Gênica
Palavras-chave
Câncer de ovário, Câncer epitelial de ovário, Fusões gênicas
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