High-Throughput Sequencing of BACHD Mice Reveals Upregulation of Neuroprotective miRNAs at the Pre-Symptomatic Stage of Huntington’s Disease
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O sequenciamento de alto rendimento de camundongos BACHD revela a regulação positiva de microRNAs neuroprotetores no estágio pré-sintomático da doença de Huntington
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Resumo
A doença de Huntington (DH) é uma doença genética caracterizada por alterações transcricionais que resultam em comprometimento e morte neuronal. Os microRNAs (miRNAs) são RNAs não codificantes envolvidos na regulação pós-transcricional e no ajuste fino da expressão gênica. Diversos estudos identificaram alterações na expressão de miRNAs na DH e em outras doenças neurodegenerativas; no entanto, seus papéis nos estágios iniciais da DH permanecem obscuros. Neste estudo, sequenciamos em profundidade miRNAs do estriado do modelo murino de DH, BACHD, aos 2 e 8 meses de idade, representando os estágios pré-sintomático e sintomático da doença. Nossos resultados mostram que 44 e 26 miRNAs apresentaram expressão diferencial em camundongos BACHD de 2 e 8 meses de idade, respectivamente, em comparação com controles selvagens. A análise de super-representação sugeriu que os miRNAs superexpressos em camundongos de 2 meses controlam a expressão de genes cruciais para as vias de sinalização celular PI3K-Akt e mTOR. Por outro lado, miRNAs que regulam genes envolvidos em distúrbios neuronais apresentaram expressão reduzida em camundongos BACHD de 2 meses de idade. Curiosamente, neurônios estriatais primários tratados com anti-miRs direcionados a dois miRNAs com expressão aumentada, miR-449c-5p e miR-146b-5p, apresentaram níveis mais elevados de morte celular. Portanto, nossos resultados sugerem que os miRNAs alterados em camundongos BACHD de 2 meses de idade regulam genes envolvidos na promoção da sobrevivência celular. Notavelmente, a sobrerrepresentação sugeriu que os alvos dos miRNAs com expressão diferencial aos 8 meses de idade não estavam significativamente enriquecidos para as mesmas vias. Em conjunto, nossos dados esclarecem o papel dos miRNAs nos estágios iniciais da doença de Huntington, sugerindo uma função neuroprotetora como uma tentativa de manter ou restabelecer a homeostase celular.
Abstract
Huntington’s disease (HD) is a genetic disorder marked by transcriptional alterations that result in neuronal impairment and death. MicroRNAs (miRNAs) are non-coding RNAs involved in post-transcriptional regulation and fine-tuning of gene expression. Several studies identified altered miRNA expression in HD and other neurodegenerative diseases, however their roles in early stages of HD remain elusive. Here, we deep-sequenced miRNAs from the striatum of the HD mouse model, BACHD, at the age of 2 and 8 months, representing the pre-symptomatic and symptomatic stages of the disease. Our results show that 44 and 26 miRNAs were differentially expressed in 2- and 8-month-old BACHD mice, respectively, as compared to wild-type controls. Over-representation analysis suggested that miRNAs up-regulated in 2-month-old mice control the expression of genes crucial for PI3K-Akt and mTOR cell signaling pathways. Conversely, miRNAs regulating genes involved in neuronal disorders were down-regulated in 2-month-old BACHD mice. Interestingly, primary striatal neurons treated with anti-miRs targeting two up-regulated miRNAs, miR-449c-5p and miR-146b-5p, showed higher levels of cell death. Therefore, our results suggest that the miRNAs altered in 2-month-old BACHD mice regulate genes involved in the promotion of cell survival. Notably, over-representation suggested that targets of differentially expressed miRNAs at the age of 8 months were not significantly enriched for the same pathways. Together, our data shed light on the role of miRNAs in the initial stages of HD, suggesting a neuroprotective role as an attempt to maintain or reestablish cellular homeostasis.
Assunto
Doença de huntington, MicroRNAs, Doenças Neurodegenerativas
Palavras-chave
BACHD, Huntington’s disease, MicroRNA, MiR-146b-5p, MiR-449c-5p, Pre-symptomatic stage
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https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1177/17590914211009857#abstract