Antidepressant-Like Effect of Terpineol in an Inflammatory Model of Depression: involvement of the cannabinoid system and D2 dopamine receptor
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Efeito antidepressivo do terpineol em um modelo inflamatório de depressão: envolvimento do sistema endocanabinoide e do receptor de dopamina D2
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Resumo
A depressão tem uma etiologia multifatorial que surge de fatores ambientais, psicológicos, genéticos e biológicos. O estresse ambiental e os fatores genéticos, atuando por meio de respostas imunológicas e endócrinas, geram alterações estruturais e funcionais no cérebro, induzindo neurogênese e disfunção da neurotransmissão. O terpineol, um álcool monoterpenoide, tem demonstrado efeitos imunomoduladores e neuroprotetores, mas não há relatos sobre seu potencial antidepressivo. Neste estudo, utilizamos uma única injeção de lipopolissacarídeo (LPS) para induzir um efeito semelhante ao da depressão no teste de suspensão pela cauda (TST) e no teste de imersão (ST) para um protocolo experimental preventivo e terapêutico. Além disso, investigamos o mecanismo de ação antidepressiva do terpineol utilizando abordagens moleculares e farmacológicas. O terpineol apresentou um modo de ligação previsto coerente, principalmente contra os receptores CB1 e CB2, e também contra o receptor D2 durante as análises de modelagem de acoplamento molecular. A administração aguda de terpineol produziu um efeito semelhante ao de um antidepressivo, uma vez que reduziu significativamente o tempo de imobilidade no teste de natação forçada (TST) (100–200 mg/kg, via oral) em comparação com o grupo controle. Além disso, o terpineol demonstrou um efeito semelhante ao de um antidepressivo no tratamento preventivo, que foi bloqueado por um antagonista não seletivo do receptor dopaminérgico (haloperidol), um antagonista seletivo do receptor de dopamina D2 (sulpirida), um antagonista/agonista inverso seletivo do receptor canabinoide CB1 (AM281) e um agonista inverso potente e seletivo do receptor canabinoide CB2 (AM630), mas não foi bloqueado por um antagonista não seletivo do receptor de adenosina (cafeína) ou por um antagonista do receptor β-adrenérgico (propranolol). Em resumo, a modelagem molecular sugere que os receptores CB1 e CB2 são os alvos mais promissores da ação do terpineol. Nossos dados mostraram modulação semelhante à de antidepressivos pelo terpineol através dos receptores canabinoides CB1 e CB2 e dos receptores dopaminérgicos D2, corroborando ainda mais nossas evidências moleculares.
Abstract
Depression has a multifactorial etiology that arises from environmental, psychological, genetic, and biological factors. Environmental stress and genetic factors acting through immunological and endocrine responses generate structural and functional changes in the brain, inducing neurogenesis and neurotransmission dysfunction. Terpineol, monoterpenoid alcohol, has shown immunomodulatory and neuroprotective effects, but there is no report about its antidepressant potential. Herein, we used a single lipopolysaccharide (LPS) injection to induce a depressive-like effect in the tail suspension test (TST) and the splash test (ST) for a preventive and therapeutic experimental schedule. Furthermore, we investigated the antidepressant-like mechanism of action of terpineol while using molecular and pharmacological approaches. Terpineol showed a coherent predicted binding mode mainly against CB1 and CB2 receptors and also against the D2 receptor during docking modeling analyses. The acute administration of terpineol produced the antidepressant-like effect, since it significantly reduced the immobility time in TST (100–200 mg/kg, p.o.) as compared to the control group. Moreover, terpineol showed an antidepressant-like effect in the preventive treatment that was blocked by a nonselective dopaminergic receptor antagonist (haloperidol), a selective dopamine D2 receptor antagonist (sulpiride), a selective CB1 cannabinoid receptor antagonist/inverse agonist (AM281), and a potent and selective CB2 cannabinoid receptor inverse agonist (AM630), but it was not blocked by a nonselective adenosine receptor antagonist (caffeine) or a β-adrenoceptor antagonist (propranolol). In summary, molecular docking suggests that CB1 and CB2 receptors are the most promising targets of terpineol action. Our data showed terpineol antidepressant-like modulation by CB1 and CB2 cannabinoid receptors and D2-dopaminergic receptors to further corroborate our molecular evidence.
Assunto
Depressão, Endocanabinoides, Receptores de dopamina D2, Receptores de canabinoides, Terpenos - Álcoois
Palavras-chave
Depression, Terpenoids, Phytocannabinoid, Cannabinoid receptor, Dopaminergic receptor
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