Alterações imunológicas e metabólicas durante o desenvolvimento neonatal reprogramam a identidade e função do fígado
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Immune and metabolic shifts during neonatal development reprogram liver identity and function
Primeiro orientador
Membros da banca
Ana Maria Caetano de Faria
Liliane Martins dos Santos
Patrícia Gama
Heitor Paula Neto
Liliane Martins dos Santos
Patrícia Gama
Heitor Paula Neto
Resumo
O fígado é o principal sítio hematopoiético do embrião, tornando-se um órgão metabólico e imunológico importante em adultos. Apesar de muito se saber sobre o desenvolvimento embrionário hepático, as particularidades do desenvolvimento pós-natal órgão são, por vezes, negligenciadas. É ainda elusivo como o fígado adapta tanto o sistema imune quanto o metabolismo para reagir aos inúmeros desafios que neonatos enfrentam ao nascimento, como mudanças na microbiota e dieta. Assim, a transição da vida intra- para extrauterina exige adaptações rápidas, complexas e bem orquestradas para garantir a sobrevivência neonatal. Visto a importância desse período pós-nascimento, conhecido como janela de oportunidade neonatal, na maturação adequada dos órgãos, nosso objetivo neste trabalho foi caracterizar o desenvolvimento neonatal hepático e identificar possíveis fatores envolvidos no processo. Encontramos que organização microscópica do fígado em neonatos é muito diferente da encontrada em adultos, constituindo um agregado homogêneo sem uma clara compartimentalização e com presença de ilhas de células imunes, o que foi confirmado em amostras humanas. Uma análise mais profunda das populações celulares revelou que células mieloides, precursoras e imaturas primariamente compões o sistema imune hepático, enquanto o fígado em adultos é composto por células linfoides. Apesar de neonatos serem mais susceptíveis a infecções por E. coli, com expressão reduzida de genes pertencentes a vias relacionadas ao processo de captura, internalização e eliminação de microrganismos pelas células de Kupffer, uma rápida evolução para uma resposta imune eficiente foi observada. Concomitantemente, neonatos apresentaram redução na expressão de genes metabólicos, sendo que níveis semelhantes ao adulto foram atingidos por volta do período de desmame. De forma interessante, o desmame prematuro, além de alterar a composição da microbiota intestinal, alterou o programa de desenvolvimento hepático, com uma elevação na expressão gênica metabólica, que persistiu até a fase adulta, e uma reduzida capacidade de lidar com infecções. Por fim, a microbiota se mostrou importante em modular a captura de bactérias pelas células de Kupffer e a tolerância hepática. Em conclusão, nossos dados fornecem um novo panorama do desenvolvimento imunológico e metabólico hepático. O fígado em neonatos pode ser considerado um órgão completamente diferente do encontrado em adultos, exercendo, inclusive, algumas funções distintas, o que pode ser explicados por diferenças na composição e fenótipo das células hepáticas. Ainda, a dieta e componentes da microbiota podem ser cruciais para guiar o desenvolvimento adequado do fígado durante o período pós-natal.
Abstract
Liver is the main hematopoietic site in embryos, becoming a crucial organ in both immunity and metabolism in adults. Although much is known about hepatic embryonic development and the chronology of hematopoiesis during the gestational phase, it is still largely elusive how the liver adapts both the immune system and enzymatic profile to react to a plethora of challenges that a newborn faces in the initial periods after birth. In fact, abrupt changes in both microbiota and diet are expected during this phase; thus, the transition from intra- to extra-uterine life may demand rapid, complex and well- orchestrated steps to ensure neonatal survival and adaptation. Given the importance of the postnatal period, known as neonatal window of opportunity, we aimed to characterize neonatal liver development and identify possible factors underlying this adaptation. We found that human and mouse newborns have a sharp different hepatic cellular composition and arrangement compared to adults. We also found that myeloid cells and B cells primarily compose the neonatal hepatic immune system. Although neonatal mice were more susceptible to infections, with reduced expression of genes related to bacterial recognition, phagocytosis and killing by Kupffer cells, a rapid evolution to an efficient immune response was observed. Concomitantly, newborns displayed a reduction of several macronutrient metabolic functions and normal expression level of enzymes belonging to lipid and carbohydrate metabolism was reached around the weaning period. Interestingly, in addition to altering the composition of the intestinal microbiota, early weaning profoundly disturbed the expression of several hepatic metabolic pathways, which persisted into adulthood, and caused a reduced ability to deal with infections. Lastly, we found that the gut microbiota is an important factor modulating bacterial catching by Kupffer cells and hepatic tolerance. In conclusion, our data provide a novel landscape of hepatic immune and metabolic development. The liver in neonates can be considered as a completely different organ from that in adults, which can be explained by the differences in the liver cell repertoire and phenotype. Also, dietary and antigen cues may be crucial to guide liver development during postnatal phase.
Assunto
Biologia Celular, Fígado, Animais Recém-Nascidos, Desmame, Microbioma Gastrointestinal
Palavras-chave
Desenvolvimento hepático pós-natal, Neonatos, Desmame prematuro, Imunologia hepática, Microbiota intestinal pós-natal