Intra-host evolution during SARS-CoV-2 prolonged infection
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Evolução intra-hospedeiro durante infecção prolongada por SARS-CoV-2
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Resumo
A infecção prolongada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) representa um desafio para a dispersão do vírus e o controle da pandemia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19). Os motivos pelos quais algumas pessoas apresentam infecção prolongada e como o vírus persiste por tanto tempo ainda não são totalmente compreendidos. Estudos recentes sugerem que o acúmulo de variantes de nucleotídeo único intra-hospedeiro (iSNVs) ao longo da infecção pode desempenhar um papel importante na persistência, bem como no surgimento de mutações preocupantes. Por essa razão, nosso objetivo foi investigar a evolução intra-hospedeiro do SARS-CoV-2 durante a infecção prolongada. Trinta e três pacientes que permaneceram positivos para RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa) na nasofaringe por uma média de 18 dias desde o início dos sintomas foram incluídos neste estudo. Sequências de genoma completo foram obtidas para cada paciente em dois momentos diferentes. Análises filogenéticas, populacionais e computacionais das sequências virais foram consistentes com infecção prolongada, sem evidências de coinfecção em nossa coorte. Observamos uma elevada diversidade genômica intra-hospedeiro nas amostras do segundo ponto de coleta, correlacionada positivamente com os valores do limiar de ciclo (Ct) (menor carga viral). A transmissão direta também foi confirmada em um pequeno grupo de profissionais de saúde que compartilhavam o mesmo local de trabalho, pela presença de iSNVs comuns. Detectamos um acúmulo diferencial de variantes de sentido trocado entre os pontos de coleta, afetando proteínas estruturais e não estruturais cruciais, como a proteína Spike e a helicase. Curiosamente, a aquisição longitudinal de iSNVs na proteína Spike coincidiu, em muitos casos, com epítopos de células T reativos e previstos para SARS-CoV-2. Observamos um padrão distinto de mutações ao longo da infecção, impulsionado principalmente pelo aumento das assinaturas A→U e pela diminuição das assinaturas G→A. As mutações G→A podem estar associadas a atividades de enzimas de edição de RNA; portanto, os perfis mutacionais observados em nossa análise sugerem mecanismos de imunidade inata na defesa da célula hospedeira. Portanto, revelamos um cenário dinâmico e complexo de interação entre hospedeiro e patógeno durante a infecção prolongada por SARS-CoV-2, sugerindo que a imunidade inata do hospedeiro influencia o aumento da diversidade intra-hospedeiro. Nossos achados também podem elucidar possíveis mecanismos subjacentes ao surgimento e à disseminação de novas variantes resistentes à resposta imune do hospedeiro, como observado recentemente na pandemia de COVID-19.
Abstract
Long-term infection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) represents a challenge to virus dispersion and the control of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. The reason why some people have prolonged infection and how the virus persists for so long are still not fully understood. Recent studies suggested that the accumulation of intra-host single nucleotide variants (iSNVs) over the course of the infection might play an important role in persistence as well as emergence of mutations of concern. For this reason, we aimed to investigate the intra-host evolution of SARS-CoV-2 during prolonged infection. Thirty-three patients who remained reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) positive in the nasopharynx for on average 18 days from the symptoms onset were included in this study. Whole-genome sequences were obtained for each patient at two different time points. Phylogenetic, populational, and computational analyses of viral sequences were consistent with prolonged infection without evidence of coinfection in our cohort. We observed an elevated within-host genomic diversity at the second time point samples positively correlated with cycle threshold (Ct) values (lower viral load). Direct transmission was also confirmed in a small cluster of healthcare professionals that shared the same workplace by the presence of common iSNVs. A differential accumulation of missense variants between the time points was detected targeting crucial structural and non-structural proteins such as Spike and helicase. Interestingly, longitudinal acquisition of iSNVs in Spike protein coincided in many cases with SARS-CoV-2 reactive and predicted T cell epitopes. We observed a distinguishing pattern of mutations over the course of the infection mainly driven by increasing A→U and decreasing G→A signatures. G→A mutations may be associated with RNA-editing enzyme activities; therefore, the mutational profiles observed in our analysis were suggestive of innate immune mechanisms of the host cell defense. Therefore, we unveiled a dynamic and complex landscape of host and pathogen interaction during prolonged infection of SARS-CoV-2, suggesting that the host’s innate immunity shapes the increase of intra-host diversity. Our findings may also shed light on possible mechanisms underlying the emergence and spread of new variants resistant to the host immune response as recently observed in COVID-19 pandemic.
Assunto
SARS-CoV-2 - Virologia, COVID-19 - epidemiologia, Interações hospedeiro-patógeno
Palavras-chave
COVID-19, RNA-editing enzymes, Prolonged infection, Spike gene, Helicase gene
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https://academic.oup.com/ve/article/7/2/veab078/6377925