Caracterização in vitro e in vivo dos efeitos do tratamento de células musculares com a molécula orientadora por repulsão a (rgma) durante a regeneração muscular
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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In vitro and in vivo characterization of the effects of treatment of muscle cells with the repulsive guidance molecule a (rgma) during muscle regeneration
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Resumo
O sistema muscular desempenha variadas funções relacionadas à locomoção, respiração, suporte corporal, síntese hormonal e reparo. O principal componente envolvido no reparo e desenvolvimento muscular são as células satélites, que estão inseridas em um complexo nicho composto por células intersticiais e redes vasculares e neurais. A Molécula Orientadora por Repulsão membro a (RGMa), foi inicialmente descrita durante o crescimento e migração axonal durante o desenvolvimento do sistema nervoso. RGMa também desempenha papéis em tecido não neurais, como na formação óssea, resposta imune, angiogênese e desenvolvimento do tecido muscular. Trabalhos recentes do nosso grupo de pesquisa revelaram que a RGMa é expressa em células precursoras da musculatura esquelética e que sua superexpressão induz a hiperplasia e hipertrofia em células da linhagem muscular esquelética imortalizadas. Assim, o presente trabalho buscou investigar a relação entre as células satélites e RGMa durante a regeneração muscular. No primeiro capítulo, nós observamos que RGMa é capaz de promover a hipertrofia quando injetada no músculo tibial anterior, tanto na musculatura de animais saudáveis como em um cenário de injúria muscular química causada por cloreto de bário. Juntos, esses resultados revelam possíveis estratégias terapêuticas, envolvendo a biologia molecular, para resolver ou amenizar os sintomas causados por miopatias. No segundo capítulo, nós caracterizamos os efeitos de RGMa nas células satélites in vitro. RGMa foi encontrada no núcleo de células satélites, provavelmente sendo transportada por BMP, uma vez que o tratamento dessas células com um inibidor de BMP, a dorsomorfina, foi capaz de inibir a localização nuclear de RGMa. Além disso, RGMa parece induzir a proliferação de células satélites, assim como sua diferenciação em um ambiente com condições favoráveis. Nossos resultados trazem novas informações relacionadas com a heterogeneidade e comportamento de células satélites cultivadas na presença de RGMa.
Abstract
The muscular system performs a variety of functions related to locomotion, respiration,
body support, hormone synthesis, and repair. The main component involved in muscle
repair and development are satellite cells, which are embedded in a complex niche
composed of interstitial cells and vascular and neural networks. The Repulsive
Guidance Molecule member a (RGMa) was initially described during axonal growth
and migration during nervous system development. RGMa also plays roles in non-
neural tissue, such as in bone formation, immune response, angiogenesis, and muscle
tissue development. Recent work by our research group revealed that RGMa is
expressed in skeletal muscle precursor cells and that its overexpression induces
hyperplasia and hypertrophy in immortalized skeletal muscle cells. Thus, the present
work sought to investigate the relationship between satellite cells and RGMa during
muscle regeneration. In the first chapter, we observed that RGMa is capable of
promoting hypertrophy when injected into the tibialis anterior muscle, both in the
musculature of healthy animals and in a scenario of chemical muscle injury caused by
barium chloride. Together, these results reveal possible therapeutic strategies,
involving molecular biology, to resolve or alleviate symptoms caused by myopathies.
In the second chapter, we characterize the effects of RGMa on satellite cells in vitro.
RGMa was found in the nucleus of satellite cells, probably being transported by BMP,
as the treatment of these cells with a BMP inhibitor, dorsomorphine, was able to inhibit
the nuclear localization of RGMa. Furthermore, RGMa seems to induce the
proliferation of satellite cells, as well as their differentiation in an environment with
favorable conditions. Our results bring new information related to the heterogeneity
and behavior of satellite cells cultured in the presence of RGMa.
Assunto
Genética, Desenvolvimento Muscular, Regeneração, Hipertrofia
Palavras-chave
Desenvolvimento muscular, RGMa, Regeneração, Célula Satélite, Hipertrofia