miRNAs, genes e vias regulatórias em comum na doença de Alzheimer e no diabetes mellitus tipo 2: uma análise integrativa de revisão sistemática, bioinformática e aprendizado de máquina.
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Common miRNAs, genes, and regulatory pathways in Alzheimer's disease and type 2 diabetes mellitus: an integrative analysis of systematic reviews, bioinformatics and machine learning.
Primeiro orientador
Membros da banca
Juliana de Oliveira Cruz
Vânia Eloísa de Araújo
Paulo Pereira Christo
Fabio Vasconcellos Comim
Vânia Eloísa de Araújo
Paulo Pereira Christo
Fabio Vasconcellos Comim
Resumo
A doença de Alzheimer (DA) e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são doenças de
grande relevância clínica e epidemiológica, que acometem principalmente adultos e
idosos. Há evidências de que pacientes diabéticos têm uma maior predisposição ao
desenvolvimento da DA, motivando estudos que objetivam elucidar os mecanismos
comuns entre DA e DM2. Uma hipótese seria a participação de microRNAs
(miRNAs) nestes mecanismos, moléculas importantes para a regulação da
expressão gênica. O presente estudo objetivou identificar miRNAs circulantes
comumente expressos em pacientes com DA e no DM2, além dos genes e vias
moleculares regulados por estes miRNAs e possíveis tratamentos. Duas revisões
sistemáticas (RS) da literatura foram conduzidas de forma independente para
encontrar miRNAs diferencialmente expressos na DA e no DM2, em comparação
com seus respectivos controles. As buscas foram realizadas nas bases de
dados EMBASE, Medline/PubMed, Cochrane, Scopus, Cinahl, Web of Science,
além da literatura cinzenta e lista de referências. As revisões sistemáticas foram
conduzidas de forma padronizada, seguindo as recomendações do Manual de
Síntese de Evidências do Instituto Joanna Briggs e a apresentação dos resultados
conforme o PRISMA. Os dados foram confrontados para identificar miRNAs
diferencialmente expressos em comum entre DA e DM2, e então extrair seus genes
alvo usando o banco de dados miRTarBase, além de identificar vias biológicas
diferencialmente reguladas por tais miRNAs usando um método de enriquecimento
funcional (EnrichR). Por fim, a inteligência artificial foi usada para ranquear as vias
mais relevantes pela frequência de participação destes genes. A partir dos estudos
incluídos nas RS de DA (49) e de DM2 (104) foram encontrados miRNAs com
expressão diminuída (11) ou aumentada (10) em ambas as doenças. A extração de
genes encontrou alvos para miRNAs com expressão diminuída (337) e aumentada
(233), com suas respectivas vias biológicas nas quais estão envolvidos. Após o
ranqueamento, a via mais relevante de miRNAs com expressão diminuída foi a
cascata de sinalização do receptor de células T via RAS e de miRNAs com
expressão aumentada foi a via de sinalização da matriz extracelular, para as quais
há drogas já aprovadas que atuam na inibição de proteínas-alvo envolvidas nestas
vias. Os resultados sugerem que os miRNAs podem auxiliar no entendimento dos
mecanismos fisiopatológicos compartilhados entre a DA e o DM2, podendo ser alvos
de intervenções terapêuticas.
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) are conditions of
significant clinical and epidemiological relevance, primarily affecting adults and the
elderly. Evidence suggests that diabetic patients are more predisposed to developing
AD, prompting studies aimed at elucidating the shared mechanisms between AD and
T2DM. One hypothesis involves the participation of microRNAs (miRNAs), which are
key molecules in the regulation of gene expression. This study aimed to identify
circulating miRNAs commonly expressed in patients with AD and T2DM, as well as
the genes and molecular pathways regulated by these miRNAs and potential
therapeutic interventions. Two independent systematic literature reviews (SRs) were
conducted to identify differentially expressed miRNAs in AD and T2DM compared to
their
respective controls. Searches were performed in the EMBASE,
Medline/PubMed, Cochrane, Scopus, Cinahl, and Web of Science databases, as
well as in grey literature and reference lists. The systematic reviews were conducted
in a standardized manner, following the recommendations of the Joanna Briggs
Institute’s Manual for Evidence Synthesis and the reporting of results according to
PRISMA guidelines. Data were compared to identify miRNAs differentially expressed
in both AD and T2DM, and their target genes were extracted using the miRTarBase
database. Additionally, biological pathways differentially regulated by these miRNAs
were identified using a functional enrichment method (EnrichR). Finally, artificial
intelligence was applied to rank the most relevant pathways based on the frequency
of involvement of these genes. From the studies included in the AD (49) and T2DM
(104) SRs, miRNAs were identified as being downregulated (11) or upregulated (10)
in both diseases. Gene extraction revealed targets for downregulated (337) and
upregulated (233) miRNAs, along with their associated biological pathways. After
ranking, the most relevant pathway among downregulated miRNAs was the T cell
receptor signaling cascade via RAS, and for upregulated miRNAs, the extracellular
matrix signaling pathway, both of which have approved drugs targeting proteins
involved in these mechanisms. These findings suggest that miRNAs may contribute
to the understanding of shared pathophysiological mechanisms between AD and
T2DM and represent potential targets for therapeutic interventions.
Assunto
Palavras-chave
Revisão sistemática, Doença de Alzheimer, Diabetes mellitus tipo 2, microRNAs, Inteligência artificial