Selective human inhibitors of ATR and ATM render Leishmania major promastigotes sensitive to oxidative damage
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Inibidores seletivos humanos de ATR e ATM tornam os promastigotas de Leishmania major sensíveis a danos oxidativos
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Resumo
odos os processos celulares, incluindo aqueles envolvidos no metabolismo celular normal e aqueles responsáveis pela proliferação ou morte celular, são finamente controlados por vias de sinalização celular, cujas proteínas centrais constituem a família das quinases relacionadas à fosfatidilinositol 3-quinase (PIKKs). Ataxia Telangiectasia Mutada (ATM) e Ataxia Telangiectasia e Rad3 Relacionada (ATR) são duas importantes proteínas PIKK que atuam em resposta a danos no DNA, fosforilando um grande número de proteínas para exercer controle sobre a integridade genômica. O gênero Leishmania pertence a um grupo de eucariotos de divergência precoce na evolução e possui um genoma altamente plástico, provavelmente devido à existência de vias de sinalização projetadas para manter a integridade genômica. O objetivo deste estudo foi avaliar o uso de inibidores humanos específicos de ATR e ATM em Leishmania major . Análises bioinformáticas revelaram a existência dos genes PIKK putativos ATR e ATM, além de mTOR e DNA-PKcs em Leishmania spp. Além disso, foi possível sugerir que os inibidores VE-821 e KU-55933 possuem afinidade de ligação aos sítios catalíticos das proteínas ATR e ATM de * L . major *, respectivamente. Promastigotas de *L . major* expostas a esses inibidores apresentaram leve comprometimento do crescimento e pequenas alterações no ciclo celular e na morfologia. É importante ressaltar que o tratamento de promastigotas com os inibidores VE-821 e KU-55933 aumentou o dano oxidativo causado pelo peróxido de hidrogênio. Esses inibidores foram capazes de reduzir significativamente o número de células de * L . major* sobreviventes após a exposição ao H₂O₂ , além de diminuir o valor de IC₅₀ para H₂O₂ para menos da metade do observado em células não tratadas. Esses resultados sugerem que o uso de inibidores específicos de ATR e ATM em *Leishmania * interfere nas vias de sinalização desse parasita, o que pode prejudicar sua tolerância a danos no DNA e afetar a integridade do seu genoma. ATR e ATM podem constituir novos alvos para o desenvolvimento e/ou reposicionamento de medicamentos para o tratamento de leishmanioses.
Abstract
All cellular processes, including those involved in normal cell metabolism to those responsible for cell proliferation or death, are finely controlled by cell signaling pathways, whose core proteins constitute the family of phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases (PIKKs). Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) and Ataxia Telangiectasia and Rad3 related (ATR) are two important PIKK proteins that act in response to DNA damage, phosphorylating a large number of proteins to exert control over genomic integrity. The genus Leishmania belongs to a group of early divergent eukaryotes in evolution and has a highly plastic genome, probably owing to the existence of signaling pathways designed to maintain genomic integrity. The objective of this study was to evaluate the use of specific human inhibitors of ATR and ATM in Leishmania major. Bioinformatic analyses revealed the existence of the putative PIKK genes ATR and ATM, in addition to mTOR and DNA-PKcs in Leishmania spp. Moreover, it was possible to suggest that the inhibitors VE-821 and KU-55933 have binding affinity for the catalytic sites of putative L. major ATR and ATM, respectively. Promastigotes of L. major exposed to these inhibitors show slight growth impairment and minor changes in cell cycle and morphology. It is noteworthy that treatment of promastigotes with inhibitors VE-821 and KU-55933 enhanced the oxidative damage caused by hydrogen peroxide. These inhibitors could significantly reduce the number of surviving L. major cells following H2O2 exposure whilst also decreasing their evaluated IC50 to H2O2 to less than half of that observed for non-treated cells. These results suggest that the use of specific inhibitors of ATR and ATM in Leishmania interferes in the signaling pathways of this parasite, which can impair its tolerance to DNA damage and affect its genome integrity. ATR and ATM could constitute novel targets for drug development and/or repositioning for treatment of leishmaniases.
Assunto
Leishmania major, Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia, Reparo do DNA
Palavras-chave
Caffeine, Promastigotes, Leishmania, Trypanosoma, Kinetoplasts, Protein domais, Protein structure comparison, Protein structure prediction
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https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0205033