Hydrocephalus and arthrogryposis in an immunocompetent mouse model of ZIKA teratogeny: a developmental study
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Hidrocefalia e artrogripose em um modelo murino imunocompetente de teratogenia por Zika: um estudo de desenvolvimento
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Resumo
Os mecanismos teratogênicos desencadeados pelo ZIKV ainda são obscuros devido à falta de um modelo animal adequado. Apresentamos aqui um modelo murino de disrupção do desenvolvimento induzida por infecção hematogênica pelo ZIKV. O modelo utiliza animais imunocompetentes das linhagens selvagens FVB/NJ e C57BL/6J, proporcionando uma melhor analogia à condição humana do que abordagens que envolvem animais imunodeficientes, geneticamente modificados ou injeção direta do ZIKV no cérebro. Quando injetado na veia jugular de fêmeas prenhes com conceptos desde o início da gastrulação até os estágios de organogênese, semelhantes à segunda e quinta semanas de gestação em humanos, o ZIKV infecta tecidos maternos, placentas e embriões/fetos. A exposição precoce ao ZIKV no 5º dia de desenvolvimento (segunda semana em humanos) produziu manifestações complexas de disrafia anterior e posterior e hidrocefalia, bem como malformações graves e atraso no desenvolvimento em embriões de 10,5 dias pós-coito (dpc). A exposição ao vírus entre 7,5 e 9,5 dias pós-concepção (dpc) induz hemorragia intra-amniótica, edema generalizado e rarefação vascular, frequentemente proeminente na região cefálica. Nessas fases, a maioria dos embriões/fetos afetados apresentou malformações grosseiras e/ou restrição de crescimento intrauterino (RCIU), em vez de microcefalia isolada. Os conceptos afetados não atingiram os marcos normais de desenvolvimento e morreram in utero . É importante ressaltar que este é o único modelo até o momento a apresentar disrafia e hidrocefalia, precursoras da microcefalia em humanos, bem como artrogripose, um conjunto de posturas articulares anormais observadas em humanos. A exposição tardia ao ZIKV, aos 12,5 dpc, não produziu malformações perceptíveis. Assim, caracterizamos uma janela de oportunidade para a teratogênese induzida pelo ZIKV, abrangendo os estágios iniciais de gastrulação, neurulação e organogênese. Isso não deve, contudo, ser interpretado como evidência de quaisquer janelas de desenvolvimento seguras para a exposição ao ZIKV. Anomalias de desenvolvimento tardias correlacionaram-se com danos à placenta, particularmente à camada labiríntica, sugerindo que alterações circulatórias são parte integrante dos fenótipos alterados.
Abstract
The teratogenic mechanisms triggered by ZIKV are still obscure due to the lack of a suitable animal model. Here we present a mouse model of developmental disruption induced by ZIKV hematogenic infection. The model utilizes immunocompetent animals from wild-type FVB/NJ and C57BL/6J strains, providing a better analogy to the human condition than approaches involving immunodeficient, genetically modified animals, or direct ZIKV injection into the brain. When injected via the jugular vein into the blood of pregnant females harboring conceptuses from early gastrulation to organogenesis stages, akin to the human second and fifth week of pregnancy, ZIKV infects maternal tissues, placentas and embryos/fetuses. Early exposure to ZIKV at developmental day 5 (second week in humans) produced complex manifestations of anterior and posterior dysraphia and hydrocephalus, as well as severe malformations and delayed development in 10.5 days post-coitum (dpc) embryos. Exposure to the virus at 7.5–9.5 dpc induces intra-amniotic hemorrhage, widespread edema, and vascular rarefaction, often prominent in the cephalic region. At these stages, most affected embryos/fetuses displayed gross malformations and/or intrauterine growth restriction (IUGR), rather than isolated microcephaly. Disrupted conceptuses failed to achieve normal developmental landmarks and died in utero. Importantly, this is the only model so far to display dysraphia and hydrocephalus, the harbinger of microcephaly in humans, as well as arthrogryposis, a set of abnormal joint postures observed in the human setting. Late exposure to ZIKV at 12.5 dpc failed to produce noticeable malformations. We have thus characterized a developmental window of opportunity for ZIKV-induced teratogenesis encompassing early gastrulation, neurulation and early organogenesis stages. This should not, however, be interpreted as evidence for any safe developmental windows for ZIKV exposure. Late developmental abnormalities correlated with damage to the placenta, particularly to the labyrinthine layer, suggesting that circulatory changes are integral to the altered phenotypes.
Assunto
Zika virus, Hidrocefalia, Artrogripose, Desenvolvimento embrionário, Anormalidades congênitas
Palavras-chave
Embryos, Zika virus, Placenta, Fetuses, Pregnancy, Hydrocephalus, Mouse models, Viral load
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https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0005363