Contribuição do polimorfismo rs686 no gene DRD1 para a dificuldade de aprendizagem da matemática em uma amostra populacional de crianças em idade escolar
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
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Paulo Ricardo Gazzola Zen
Patrícia Martins de Freitas
Leandro Martins de Freitas
Evanguedes Kalapothakis
Patrícia Martins de Freitas
Leandro Martins de Freitas
Evanguedes Kalapothakis
Resumo
A dificuldade de aprendizagem na Matemática (DAM) é um transtorno do
desenvolvimento cognitivo, que afeta a capacidade de um indivíduo de adquirir
habilidades numéricas e aritméticas. A frequência da DAM varia entre 1 a 8% entre
crianças em idade escolar. A DAM é uma característica multifatorial, podendo ser
causada por variáveis sociais, emocionais, econômicas, neurodesenvolvimentais e
genéticas. A DAM pode influenciar negativamente o contexto familiar, profissional,
social, emocional e intelectual do indivíduo. Nosso grupo de pesquisa investigou a
contribuição de genes do sistema dopaminérgico (DAT1 e COMT) para a memória de
trabalho e DAM em crianças em idade escolar. O receptor dopaminérgico D1
(codificado pelo gene DRD1) é o principal alvo da dopamina no córtex pré-frontal. A
expressão do gene DRD1 é em parte modulada pelo polimorfismo rs686, que
apresenta dois alelos, G e A. O alelo G na 3´-UTR afeta a ligação do miR-504 e se
associa a uma diminuição da expressão do receptor D1. Este estudo visou analisar a
contribuição do receptor dopaminérgico D1 para a DAM e fenótipos correlatos, usando
como marcador o polimorfismo funcional rs686. Foram genotipadas 574 crianças (254
meninos) matriculadas da 2ª a 4ª série do Ensino Fundamental em Belo Horizonte
(MG) ou Porto Alegre (RS). Foram realizados teste de desempenho escolar (TDE
aritmética e TDE ortografia), inteligência (Matrizes Coloridas Progressivas de Raven),
memória de trabalho (Cubos de Corsi e Digit Span - forward e backward), entre outros.
A genotipagem do rs686 foi feita por High Resolution Melting (HRM). O efeito do rs686
foi avaliado sob os modelos genotípicos codominante, A-dominante, G-dominante e
heterose através de teste U de Mann-Whitney e ANOVA de Kruskal-Wallis, usando-se
SPSS v.25. Observou-se associação significativa do genótipo, sob o modelo G
dominante, com os resultados de Cubos de Corsi forward em ambos os sexos,
testados separadamente. Interessantemente, o efeito dos genótipos foi invertido
conforme o sexo. Nos modelos de ANOVA multivariada considerando-se os dois sexos
juntos, observa-se efeito da interação sexo genótipo sobre os resultados da tarefa de
Cubos de Corsi forward. Como esperado, a magnitude do efeito do genótipo é pequena
(r2 ajustado=0,16). Em meninos, os genótipos A/G + G/G se associaram a pior
desempenho do que o genótipo A/A (Teste de medianas, p=0,022; U de Mann
Whitney, p=0,017). Nas meninas, os genótipos A/G + G/G se associaram a melhor
desempenho, quando comparados ao genótipo A/A (Teste de medianas, p=0,017; U
de Mann-Whitney, p=0,012). Modelos baseados em ANOVA multivariada,
investigando os efeitos de sexo, genótipo e resultados na tarefa Cubos de Corsi
forward sobre o desempenho no TDE aritmética não foram significativos. Efeito de
sexo em tarefas de MT visuoespacial já foram descritos anteriormente, porém o efeito
de sexo e modelo genotípico em geral não foi investigado. Este é o primeiro estudo a
investigar os efeitos de sexo, do rs686 sob os diferentes modelos e sua interação sobre
os resultados em uma tarefa de memória de trabalho e o desempenho em aritmética.
Abstract
Math Learning Disabilities (MLD) is a cognitive development disorder that affects an
individual's ability to acquire numerical and arithmetic skills. The frequency of MLD
ranges from 1 to 8% among school-age children. MLD is a multifactorial characteristic
and can be caused by social, emotional, economic, neurodevelopmental and genetic
variables. MLD can negatively influence the individual's family, professional, social,
emotional and intellectual context. Our research group investigated the contribution of
dopaminergic system genes (DAT1 and COMT) to working memory and AMD in
school-age children. The D1 dopamine receptor (encoded by the DRD1 gene) is the
main target of dopamine in the prefrontal cortex. The expression of the DRD1 gene is
in part modulated by the rs686 polymorphism, which has two alleles, G and A. The G
allele in the 3'-UTR affects miR-504 binding and is associated with a decrease in D1
receptor expression. This study aimed to analyze the contribution of the D1
dopaminergic receptor to AMD and related phenotypes, using the functional
polymorphism rs686 as a marker. A total of 574 children (254 boys) enrolled in the 2nd
to 4th grades of Elementary School in Belo Horizonte (MG) or Porto Alegre (RS) were
genotyped. School performance tests (Arithmetic TDE and spelling TDE), intelligence
(Raven Progressive Color Matrices), working memory (Corsi Cubes and Digit Span -
forward and backward), among others, were performed. Genotyping of rs686 was
performed by High Resolution Melting (HRM). The effect of rs686 was evaluated under
codominant, A-dominant, G-dominant and heterosis genotypic models using Mann
Whitney U test and Kruskal-Wallis ANOVA, using SPSS v.25. There was a significant
association between the genotype, under the G-dominant model, with the results of
forward Corsi Cubes in both sexes, tested separately. Interestingly, the effect of
genotypes was inverted according to sex. In multivariate ANOVA models considering
both sexes together, an effect of the sex genotype interaction on the results of the
forward Corsi Cubes task is observed. As expected, the magnitude of the genotype
effect is small (adjusted r2=0.16). In boys, the A/G + G/G genotypes were associated
with worse performance than the A/A genotype (median test, p=0.022; Mann-Whitney
U, p=0.017). In girls, the A/G + G/G genotypes were associated with better performance
when compared to the A/A genotype (median test, p=0.017; Mann-Whitney U,
p=0.012). Models based on multivariate ANOVA, investigating the effects of sex,
genotype, and results in the forward Corsi Cubes task on performance in the arithmetic
TDE were not significant. Gender effects on visuospatial TM tasks have been described
previously, but the effect of sex and genotypic model in general has not been
investigated. This is the first study to investigate the effects of gender, rs686 under
different models and their interaction on outcomes on a working memory task and
performance in arithmetic.
Assunto
Genética, Dificuldade de aprendizagem, Matemática, Polimorfismo de Nucleodideo Único, Receptores de Dopamina D1, Memória de curto Prazo
Palavras-chave
Genética, DRD1, Dificuldade de aprendizagem na Matemática, Dificuldade de aprendizagem, polimorfismo rs686, Memória de trabalho
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