The emergence of pathogenic TNF/iNOS producing dendritic cells (Tip-DCs) in a malaria model of acute respiratory distress syndrome (ARDS) is dependent on CCR4

Abstract

A síndrome do desconforto respiratório agudo associado à malária (MA-ARDS) e a lesão pulmonar aguda (LPA) são complicações que causam danos nos pulmões e muitas vezes levam à morte. A MA-ARDS/ALI está associada a uma resposta inflamatória tipo 1 mediada por linfócitos T e IFN-γ. Aqui, usamos o modelo MA-ALI/ARDS induzido por Plasmodium berghei NK65 (PbN) que se assemelha à doença humana e confirmamos que as células T CD4+ e CD8+ do pulmão expressavam predominantemente Tbet e IFN-γ. Surpreendentemente, descobrimos que o desenvolvimento de MA-ALI/ARDS era dependente de CCR4 funcional, conhecido por mediar o recrutamento de linfócitos Th2 e células T reguladoras. No entanto, neste modelo de inflamação-ARDS Tipo 1, o CCR4 não estava envolvido no recrutamento de linfócitos T, mas era necessário para o surgimento de células dendríticas produtoras de TNF-α/iNOS (Tip-DCs) nos pulmões. Em contraste, o recrutamento de Tip-DCs e o desenvolvimento de MA-ALI/ARDS não foram alterados em camundongos CCR2-/-. É importante ressaltar que mostramos que camundongos NOS2-/- são resistentes a danos pulmonares induzidos por PbN, indicando que espécies reativas de nitrogênio produzidas por Tip-DCs desempenham um papel essencial na indução de MA-ARDS/ALI. Por fim, nossos experimentos sugerem que a produção de IFN-γ principalmente por células T CD8+ é necessária para induzir a diferenciação de Tip-DCs nos pulmões e o desenvolvimento do modelo MA-ALI/ARDS.